肥胖与心血管事件结局关系的研究进展

马亮亮 冯灿 赵仙先

作者单位：200433上海，第二军医大学附属长海医院心内科

肥胖及其相关的疾病已成为现代社会的主要健康问题。2009年，中国肥胖人群[体质指数（body mass index，BMI）＞30 kg/m2]达7.1%，成年肥胖者已超过7千万。肥胖与导致冠心病的危险因素（高血压、血脂异常、胰岛素抵抗）之间有很强的相关性[1]。2007年，中国30个省的1 078所医院完成了144 673例介入治疗，使得过去5年的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）量增加了30% ～40%[2]。

鉴于肥胖与上述危险因素之间的关系，相比正常体重的人群，肥胖的人群应该会有更多不良的心血管结局，但很多研究报道了肥胖与死亡率之间呈矛盾的U型关系，BMI高的人群有相似的或者更低的远期死亡率[3-7]，这种现象被称为“肥胖矛盾假说”，但是针对“肥胖矛盾假说”仍有很多争议，其机制尚未明确。

世界卫生组织依据BMI来定义肥胖：偏瘦BMI＜18.5 kg/m2，正常18.5 kg/m2≤BMI≤24.9 kg/m2，超重25 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2，一级肥胖 30 kg/m2≤BMI≤34.9 kg/m2，二级肥胖 35 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2，三级肥胖BMI≥40 kg/m2[8]。

本文就肥胖与心血管事件结局关系的研究进展，以及肥胖矛盾假说的可能机制作一综述，以期为临床医生预测冠心病患者PCI获益程度提供依据。

1 肥胖矛盾假说

1.1 PCI治疗人群研究

“肥胖矛盾假说”是在1996年对3 571例接受PCI治疗的冠心病患者研究中被首次发现，相较正常体重人群，超重或肥胖患者的住院死亡率降低[9]。

荟萃分析显示，发生急性心肌梗死[包括ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）]经 PCI治疗后的肥胖患者有更低的死亡率[10]。

Gruberg等[6]纳入了9 633例接受PCI治疗的冠心病患者，主要的住院并发症（包括心原性死亡）的发生率在超重和肥胖患者中明显低于正常体重患者（0.7%比0.4%比1.0%；P=0.001）。而且，超重或者肥胖患者接受PCI治疗后的1年再住院率和1年死亡率是正常体重患者的一半（1年全因死亡率：正常体重：10.6%，超重：5.7%，肥胖：4.9%，P＜0.01）。Dhoot等[5]研究了413 673例 STEMI和 NSTEMI的患者接受血运重建后病态肥胖（BMI≥40 kg/m2）对住院死亡率的影响，结果发现病态肥胖患者与非肥胖患者的非调节性死亡率为3.5%比5.5%（P＜0.0001），调节后，病态肥胖患者仍有较低的住院死亡率。

Timoteo等[11]的研究评估了539例STEMI患者接受PCI治疗后的住院死亡率和远期死亡率，结果显示，相比正常体重组和肥胖组患者，超重组有更好的预后。正常BMI、超重、肥胖患者住院死亡率（8.0%比4.4%比5.9%，P=0.296），30 d的死亡率（9.6%比5.2%比6.9%，P=0.212），1年的死亡率（11.2%比5.2%比6.9%，P=0.064），差异均无统计学意义。

1.2 药物涂层支架（drug-eluting stent，DES）治疗人群

近期针对不同BMI对冠心病患者接受DES治疗后的住院率和心血管结局的影响亦有不同结论。

德国一个多中心的DES注册机构比较了接受DES治疗的无针对性的患者的住院率和1年的结局，基于BMI的主要心血管不良事件（major adverse cadiovascular events，MACE）（正常体重比超重比肥胖：7.1%比5.6%比5.5%；P=0.09）和靶血管血运重建（target lesion revascularization，TⅤR）（正常体重比超重比肥胖：10.9%比11.7%比11.6%；P=0.56）的结局差异无统计学意义[12]。日本的一项研究中，Ikeda等[13]随访了121例左前降支病变引起心肌梗死的患者接受PCI治疗后的8年MACE发生率，BMI＞25 kg/m2的患者比BMI＜25 kg/m2有更长期的存活率，更进一步地说明了伴有较低胰岛素抵抗而且BMI更高的患者有最佳的无MACE事件存活率。

Sarno等[14]评估了不同BMI对接受西罗莫司洗脱支架和可降解支架介入治疗的患者的心血管结局的影响。随访1年，肥胖组患者的心原性死亡、心肌梗死、靶血管重建的累积发生率明显增高（正常体重比超重比肥胖：8.7%比11.3%比14.5%）。研究发现，BMI是支架内血栓形成的独立预测因素。其他证实肥胖矛盾假说的研究所描述的患者接受的是PCI，而在这项研究所描述的是DES，但未描述PCI是否包括球囊成形和支架类型。中国的相似研究也证实肥胖组患者的远期心血管栓塞事件发生率明显增高（正常体重比超重比肥胖：3.2%比3.8%比5.9%；P=0.001）[15]。支架内血栓的发生率随着体重的增加呈上升趋势，目前药物洗脱支架广泛应用于临床，DES的目的是为了降低支架内再狭窄的发生率，克服金属裸支架（bare-metal stent，BMS）的缺陷。相比BMS，DES可降低50% ～70%的靶血管再次血运重建。但是，DES需要长期的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）预防支架内血栓形成[16]。

在上述两项研究中，所有患者不管体重如何，都必须接受相同剂量的氯吡格雷治疗，针对较高BMI患者，抗血小板治疗可能不会产生有效的血小板抑制作用，从而导致更高的支架内血栓的发生率。

2 肥胖矛盾假说的机制

2.1 肥胖与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是冠心病发展的重要过程，涉及很多生物学机制。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是由斑块破裂和血栓形成导致的血管闭塞引起的[17]。稳定性心绞痛的斑块属于稳定性的纤维斑块，这些斑块很少破裂、栓塞血管和导致血管狭窄[18]。动脉粥样硬化斑块是由脂质池及上方覆盖的纤维帽组成，纤维帽的厚度与斑块破裂的可能性相关[19]，厚纤维帽不容易导致斑块破裂，斑块可以稳定多年。单个斑块是非混合型的，而一些病变既包含厚的纤维帽，也包含薄的纤维帽，薄的纤维帽覆盖大的脂质池的结构容易导致血栓形成和ACS[20]。

接受冠状动脉造影的肥胖患者与正常体重的人群相比在临床上有更明显的差异。肥胖患者更年轻，而且合并有高血压、糖尿病[12，21-24]。一项研究选取了928例接受冠状动脉造影的患者，他们按照高风险冠状动脉结构（high-risk coronary anatomy，HRCA）（包括左主干狭窄＞50%，三只血管病变）分类，结果表明肥胖患者更年轻[（61.4±10.7）岁比（65.3±11.4）岁；P ＜0.0001] ，而且高血压、高脂血症、糖尿病发生率较高，相比非肥胖患者，肥胖患者有较低的HRCA发生率（23%比37%；P=0.0002）[21]。多元回归分析显示，高龄是HRCA的独立预测因素。远期（30～36个月）死亡率在肥胖与非肥胖患者中无明显差异（6.9%比8.2%），但在HRCA患者中远期死亡率却明显高于非HRCA患者（12.4%比5.6%，P=0.0003）[21]。这些数据显示，因为肥胖患者有较低的HRCA发生率，所以有较低的远期死亡率，也因为这些患者趋于年轻，更倾向于行冠状动脉造影术或早期行冠状动脉血运重建，这样也就潜在性地解释了肥胖矛盾假说。

相比广泛血管狭窄病变的肥胖患者，通过高强度的药物治疗少量血管狭窄病变的肥胖患者可以增加获益。Ikeda等[13]比较基于BMI的他汀类药物治疗的效果，结果显示，接受高强度降脂治疗的肥胖患者比接受中等强度降脂治疗患者明显降低斑块进展速率（-1.88%比 +6.5%；P=0.01）[23]。这些数据也说明了降脂药物对抗动脉粥样硬化的获益。

2.2 肥胖与冠状动脉钙化

冠状动脉钙化评分可作为评价动脉粥样硬化性疾病的标志。非钙化性斑块更加不稳定，更容易破裂[24]。一项关于112例ACS和稳定性心绞痛患者的研究显示，ACS患者有更多的非钙化斑块（4.6±3.5比1.3±1.9；P＜0.05），这些斑块的脂质池有更多的坏死存在[（0.58±0.73）mm2比（0.22±0.43）mm2][25]。稳定性心绞痛患者有更广泛钙化斑块，而急性心肌梗死患者的钙化斑块呈点状分布并且点状钙沉积的分布很多[25]。每个心肌梗死患者的平均钙沉积含量在＜90°的血管弧度内是1.4±1.3，稳定性心绞痛患者为0.5±0.8（P＜0.0005）[26]。骨骼的矿物质密度与冠状动脉钙化呈负相关已经被证实，即骨骼矿物质密度越高，冠状动脉钙化越轻[27]。

BMI能用来判断骨骼矿物质密度的水平。更高体重的生理张力等同于更高的骨密度已经被证实。年龄≥60岁的患者的BMI与骨骼矿物质密度呈线性正相关。Kovacic等[28]前瞻性地研究了9 993例接受PCI治疗患者的冠状动脉钙化与BMI的关系，研究显示BMI与病变钙化呈负相关（OR：0.957，95%CI：0.945 ～0.970,P ＜0.01），呈正相关的包括年龄、高血压、周围血管病和糖尿病。基于上述研究发现肥胖患者有较低的冠状动脉钙化发生率，也可以作为解释肥胖矛盾假说的潜在机制。

2.3 肥胖与炎症

低水平的炎症与动脉粥样硬化是相关的[29]。在正常体重的人群中，C反应蛋白（CRP）与冠状动脉钙化相关[30]。然而，肥胖人群的这种相关性降低了，高水平的CRP不能反映高水平的冠状动脉钙化[31]。炎症及其引发的血管内皮损伤在冠心病的发病机制中起了重要作用。大样本的临床试验和荟萃分析表明，CRP和纤维蛋白原能够预测冠心病的发生[32-33]。不论男女，BMI和CRP都高度相关，但在女性中这种相关性更强[34]。炎症反应应答中脂肪细胞直接合成白细胞介素6，作为白细胞介素6的应答产物，肝脏合成CRP，这个反应过程解释了肥胖与CRP的关系[35-37]。

Gupta等[31]研究了来自达拉斯心脏研究中心的年龄在30～65岁之间的患者，以明确BMI在CRP与动脉粥样硬化之间的关系中是否起作用。这项研究说明多种反映动脉粥样硬化的指标（包括冠状动脉钙化、主动脉壁厚度、主动脉斑块负荷）和CRP之间的关系在肥胖患者中较非肥胖患者弱[31]。在肥胖患者中，CRP预测动脉粥样硬化的作用较弱。推测这种较低的预测准确度可能是由CRP与肥胖患者增加的脂肪细胞紧密关联导致的。实际上，高达1/3的CRP强诱导因子白细胞介素6是由脂肪细胞分泌的[38]，肥胖患者含有较多的脂肪细胞，CRP水平增高可能导致过高估计动脉粥样硬化负荷和心血管风险。随着肥胖人群的增多，肥胖、炎症和动脉粥样硬化之间的关系对于我们理解和管理冠心病患者越来越重要。预测肥胖人群心血管危险因素还有待进一步研究。

2.4 肥胖与内皮功能

肥胖人群被证实比非肥胖人群有更佳的内皮保护功能。有研究纳入71例健康人群，评价血管功能、炎症因子和含有CD34+KDR+/CD133+标志的内皮增生细胞的相关性，结果显示，血流介导的舒张功能在严重肥胖的人群比在肥胖和正常体重的人群高，严重肥胖人群的内膜中层厚度比在肥胖人群低。尽管CRP水平在严重肥胖人群比在肥胖人群中要高，但是CD34+KDR+标志的内皮增生细胞在严重肥胖人群中也明显增高，这可能是防止动脉粥样硬化的血管保护机制[39]。

2.5 肥胖、性别和PCI

大量的研究都曾报道女性发生冠心病要比男性晚[40]。也有研究发现年轻女性发生冠心病的数量在增加，而且Ⅲ级肥胖女性的发病率是最高的[41-42]。西班牙的一项前瞻性研究表明，相比男性患者，接受PCI治疗的女性患者更多是肥胖（OR：1.8）、高血压（OR：2.9）、糖尿病（OR：2.1）的人群。英国哥伦比亚心血管注册中心的一篇综述上概述了6年时间里的38 346例患者接受PCI治疗后的主要出血风险和死亡率，极其肥胖的女性患者的发生率更高[42]。两性患者的肥胖与心血管结局之间呈现双向关系（低体重患者：OR：1.98，95%CI：1.6 ～2.5；P ＜0.0001；病态肥胖患者：OR：1.61，95%CI：1.28 ～2.08；P ＜0.01）[42]。 围术期输血也会出现双向的变化（OR：2.86，95%CI：2.52 ～3.25；P ＜0.01），而且会产生相反的后果，这说明病态肥胖的女性接受PCI治疗后出血的风险很高[43]。

解释肥胖矛盾假说的一种假象是对超重和肥胖人群给予了太过积极的治疗。众所周知，雌激素对心脏有保护作用，但这也增加了动脉粥样硬化形成机制的复杂性[44]。斑块破裂导致猝死的可能性在男性人群很难预测，但在女性人群却可以预测到随着年龄和BMI增长带来的这种可能性。雌激素抵消了绝经前女性肥胖带来的风险，然而绝经后女性由于失去了这种保护机制，斑块破裂的风险增加了[45]。

3 小结

肥胖矛盾假说仍存在很多争议。大型的PCI注册中心的最近报道指出，体重增加并没有导致相反的结局出现，这可能与很多机制起作用有关。

大量的药物治疗在肥胖矛盾假说中起了重要作用，肥胖患者比正常体重患者更趋年轻化，拥有更少的高风险的冠状动脉解剖结构，而且一些研究也发现肥胖患者接受了更多的药物治疗，也有研究证实这些患者也可能已经达到了二级预防的治疗目标。

虽然经过冠状动脉血管再灌注治疗后肥胖患者有较好的预后，但超重仍被证实可以加速动脉粥样硬化进程，而且针对总体心血管健康而言，超重仍然是对人体有害的，特别是对青少年和年轻男性人群[46]。1998年，美国心脏病协会重新定义肥胖作为主要的可调节的冠心病影响因子。指南也强烈推荐降低体重作为冠心病一级和二级预防的策略[47]。建议肥胖标准不仅列入世界卫生组织，也应列入我国标准。

基于世界卫生组织定义的肥胖所进行的研究表明BMI与冠状动脉血管重建后死亡率呈U型双向分布关系。在这些研究中，低体重和极其肥胖（Ⅱ或Ⅲ级）的患者死亡率增加，然而超重和肥胖I级的患者却有较低的死亡率。然而，有些研究证实BMI不是死亡率的独立预测因子，如年龄、更多的干预措施等其他影响因素干扰了对肥胖矛盾假说的证实。需要更多的随机研究去探究导致肥胖矛盾假说这个流行病学现象的确切机制。