顺铂联合恩度胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液的临床疗效及其对VEGF的影响

陈大朝，纪荣佳，管 凯，王艺辉，庄建发

(中国人民解放军第一七五医院/厦门大学附属东南医院放疗科，福建漳州 363005)



·论 著·

顺铂联合恩度胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液的临床疗效及其对VEGF的影响

陈大朝，纪荣佳，管 凯，王艺辉，庄建发

(中国人民解放军第一七五医院/厦门大学附属东南医院放疗科，福建漳州 363005)

目的 观察顺铂联合恩度胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液的临床疗效和不良反应及其对血管内皮生长因子(VEGF)的影响。方法 选取45例肺癌恶性胸腔积液的患者为研究对象，接受顺铂联合恩度胸腔灌注的21例为实验组，单用顺铂胸腔灌注的24例为对照组。两组均于第1～3天采用顺铂胸腔灌注，实验组则在第4天给予恩度胸腔灌注。每4周1次，4周为1周期，2周期后评价疗效和不良反应。两组均在第1周期的治疗前和治疗第3、7天采用ELISA法检测胸腔积液和血清VEGF浓度。结果 两组治疗后近期有效率分别为80.9%和58.3%，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗第3天胸腔积液和血清VEGF浓度相比于治疗前均明显下降(P<0.05)，但两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。实验组治疗第7天的胸腔积液和血清VEGF浓度相比于第3天均明显下降(P<0.05)，对照组差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应均可耐受。结论 顺铂联合恩度胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液近期疗效可观，不良反应可耐受，恩度有明显的抑制VEGF表达的功能。

肺癌； 恩度； 顺铂； 胸腔灌注； 血管内皮生长因子

肺癌是引起恶性胸腔积液最常见的恶性肿瘤[1]。出现恶性胸腔积液的肺癌患者已失去手术的机会，大多患者无法耐受系统的全身化疗。恩度是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，它的抗肿瘤机制为抑制肿瘤新生血管形成从而阻断肿瘤细胞的营养供应[2]。研究表明，恩度和常规的化疗药物有协同作用，能有效地抑制恶性胸腹水的形成和再发。本科室自2010年11月开始采用顺铂联合恩度胸腔灌注治疗肺癌恶性胸腔积液，取得了较好的近期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本科室2010年11月至2014年1月共45例肺癌并恶性胸腔积液，预计生存期大于3个月的患者为研究对象，所有患者均经病理学和影像学确诊。将接受顺铂联合恩度胸腔灌注的21例设为实验组，由于经济因素等原因单用顺铂胸腔灌注的24例设为对照组。实验组21例中，男13例，女8例；年龄39～78岁，平均(56.7±5.7)岁；病理类型：鳞癌10例，腺癌8例，小细胞癌3例；分期均为Ⅳ期。对照组24例中，男14例，女10例；年龄36～76岁，平均(55.1±4.9)岁；病理类型：鳞癌13例，腺癌9例，小细胞癌2例；分期均为Ⅳ期。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者在B超定位下胸腔内置入引流管，在2 d内尽可能引流干净后给予胸腔灌注。两组第1～3天均给予顺铂(江苏豪森药物股份有限公司，国药准字H20040813)60 mg/m2+生理盐水100 mL胸腔灌注，实验组则在第4天予恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088)60 mg/m2+生理盐水100 mL胸腔灌注。每4周1次，4周为1周期。灌注完毕后嘱患者在60 min内频繁改变体位，使药物均匀分布在胸膜腔以提高疗效。

1.3 疗效评价 疗效评价采用DF标准[3]：完全缓解(CR)，胸腔积液完全消失，时间不少于4周；部分缓解(PR)，胸腔积液减少50%以上，持续4周或以上；病情稳定(SD)，胸腔积液减少低于50%或增多不超过25%；疾病进展(PD)，胸腔积液增多超过25%且有其他进展病灶。治疗有效率=CR例数+PR例数/总例数×100%。

1.4 不良反应评价[4]参考WHO评价标准，分为0～Ⅳ度，观察指标有胸痛、发热、骨髓抑制和胃肠反应等。

1.5 血管内皮生长因子(VEGF)的检测 两组患者均于第1周期治疗前1 d及治疗后第3、7天清晨空腹抽取静脉血3 mL，同时收集胸腔积液5 mL，采用双抗体夹心ELISA法，按照标准操作测定血清和胸腔积液VEGF浓度。

1.6 统计学处理 采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，对不同时间点检测VEGF浓度的方差齐性分析采用F检验，以P<0.05表示有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效对比 实验组临床总有效率为80.9%，优于对照组的58.3%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后胸腔积液和血清VEGF浓度比较 两组治疗前胸腔积液和血清VEGF浓度差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后第3天胸腔积液和血清VEGF浓度明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；实验组治疗后第7天胸腔积液和血清VEGF浓度相比于治疗第3天明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗第3天和第7天胸腔积液和 VEGF浓度差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组胸腔灌注前后胸腔积液和血清VEGF浓度的比较±s，pg/mL)

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与本组治疗第3天比较，#P<0.05；与对照组治疗第7天比较，*P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 两组不良反应主要为恶心呕吐、发热、胸痛、骨髓抑制，均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症治疗均可缓解，两组均未出现Ⅲ～Ⅳ度不良反应。两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗过程中不良反应比较(n)

3 讨 论

胸膜腔灌注给药具有明显的药代动力学优势，除了能直接作用于胸膜外，还能通过胸膜进入体循环随血流作用于肿瘤组织，形成“双路治疗”作用达到控制胸腔积液的目的。恶性胸腔积液是肺癌晚期常见的并发症，患者往往已失去手术机会且无法耐受全身常规化疗，放疗也是相对禁忌证，对于这类患者胸腔灌注是一种较能耐受的治疗，能缓解临床症状从而提高患者生活质量[5]。

恶性肿瘤生长和转移跟肿瘤新生血管的形成关系密切是由Folkman于1971年发现的[6]，通过抑制肿瘤血管的形成可以控制肿瘤生长。恩度是我国自主研发的一种不增加细胞毒性的重组人血管内皮抑素[7]。它能作用于新生血管的内皮细胞并抑制其迁徙、诱导其凋亡，达到抗血管生成作用，还能调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠和退缩。研究还表明恩度与化疗药物之间存在协同作用，动物实验也表明了血管内皮抑素能够阻止淋巴管生成达到阻止淋巴转移的效果[8]。

顺铂是一种抗癌谱广的细胞毒药物，通过抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成控制肿瘤细胞分裂，杀灭各期肿瘤细胞的同时刺激胸膜增值和纤维化，达到控制恶性胸腔积液渗出的目的[9]。采用胸腔灌注的时候其在胸腔积液中的峰浓度比血浆中高43～97倍，能对肿瘤细胞形成强大的杀伤力[10]。

基于以上基础，本研究采用灌注方法对晚期肺癌并发胸腔积液的患者进行治疗。结果表明实验组的临床总有效率为80.9%，高于对照组的58.3%。两组不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，对症治疗即可。胸腔积液和血清VEGF浓度方面，相对于治疗前两组在治疗第3天所测的VEGF浓度均下降明显，且两组下降幅度接近，原因是顺铂导致肿瘤细胞坏死，VEGF分泌减少；但相对于治疗第3天，实验组在治疗第7天所测的胸腔积液和血清VEGF浓度显示了继续下降的趋势，而对照组则基本保持稳定，提示在顺铂灌注的基础上采用恩度继续灌注能够进一步抑制肿瘤细胞VEGF的表达。

综上所述，相比于单用顺铂，采用恩度联合顺铂的胸腔灌注治疗肺癌并发恶性胸腔积液，能够通过恩度进一步抑制肿瘤细胞VEGF表达，减少肿瘤新生血管形成从而提高临床近期疗效，且不增加不良反应。因此，这是一种患者能耐受且疗效佳的方法，值得在临床应用。

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[3]汤钊猷.现代肿瘤学[M].2版.上海:上海复旦大学出版社,2000:483.

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Clinical effects of pleural infusion of cisplatin combined with endostar for treating pulmonary carcinoma complicating malignant pleural effusion and its influence on vegf

CHENDa-chao，JIRong-Jia，WANGYi-hui，GUANKai，ZHUANGJian-fa

(DepartmentofRadiotherapy,175HospitalofPLA/AffiliatedDongnanHospitalofXiamenUniversity,Zhangzhou,Fujian363005,China)

Objective To observe the curative effects and toxic and adverse effects of pleural infusion of cisplatin combined with endostar for treating pulmonary carcinoma complicating malignant pleural effusion and its influence on vascular endothelial growth factor(VEGF).Methods 45 cases of lung cancer complicating malignant pleural effusion were selected.21 cases undergone the pleural infusion of cisplatin combined with endostar were taken as the experimental group,while the rest 24 cases undergone the simple pleural infusion of cisplatin were taken as the control group.The two groups were given the pleural perfusion of cisplatin on 1-3 d.The experimental group was given the pleural perfusion of endostar on 4 d,once every 4 weeks and 4 weeks as 1 cycle.The curative effects and toxic and adverse reactions were evaluated after 2 cycles.Pleural fluid and serum VEGF levels were detected before the first cycle,on 3,7 d of treatment by ELISA.Results The short-term effective rates of the two groups after treatment were 80.9% and 58.3% respectively,with statistically significant difference(P<0.05);pleural fluid and serum VEGFs levels on 3 d of treatment in the two groups were significantly reduced compared with before treatment,the differences were statistically significant(P<0.05),but the differences between the two groups had no statistical significance(P>0.05);pleural fluid and serum VEGFs levels on 7 d in the experimental group were significantly decreased compared with those on 3 d(P<0.05),but the differences of the control group were not statistically significant(P>0.05);the toxic and adverse reactions of the two groups could be tolerated.Conclusion Pleural infusion of cisplatin combined with endostar has obvious short-term effects in treating pulmonary carcinoma complicating malignant pleural effusion,and the toxic and adverse reactions can be tolerated.Endostar has obvious inhibition on VEGF expression.

lung cance; endostar; cisplatin; pleural infusion; VEGF

陈大朝，男，本科，副主任医师，主要从事肿瘤放化疗工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.20.028

A

1672-9455(2015)20-3044-02

2015-02-25

2015-05-17)