早期应用复合乳酸菌预防呼吸机相关肺炎的临床疗效及其对IL-6和IL-17水平的影响*

王定淼，陈 琳，陈 勇，邱世明，李 星，徐 冬，周代星

(湖北省咸宁市中心医院重症医学科



·论 著·

早期应用复合乳酸菌预防呼吸机相关肺炎的临床疗效及其对IL-6和IL-17水平的影响*

王定淼，陈 琳，陈 勇，邱世明，李 星，徐 冬，周代星△

(湖北省咸宁市中心医院重症医学科

437100)

目的 探讨早期应用复合乳酸菌预防呼吸机相关肺炎(VAP)的临床疗效及其对白细胞介素(IL)-6和IL-17水平的影响。方法 连续性纳入2014年1～12月ICU住院治疗的230例重症患者，随机平均分为益生菌组和对照组。比较两组患者VAP发生率、病死率、临床治疗效果及ICU住院时间等临床指标。同时分析比较降钙素原(PCT)、IL-6及IL-17水平。结果 益生菌组患者VAP发生率(26.1%)明显低于对照组(55.7%)，差异有统计学意义(P<0.05)，并且益生菌组患者出现VAP的时间明显晚于对照组(P<0.05)，平均ICU住院时间方面，益生菌组也明显优于对照组(P<0.05)。在治疗早期(治疗后第4天)益生菌组PCT、IL-6、IL-17水平均明显低于对照组(P<0.05)。结论 机械通气患者早期使用复合乳酸杆菌制剂可以有效预防VAP的发生。

复合乳酸菌； 预防； 呼吸机相关肺炎

呼吸机相关性肺炎(VAP)是医院获得性肺炎的一种特殊类型，指患者在机械通气治疗48 h后出现的肺部感染[1-2]。VAP的发病率高，治疗困难，病死率亦居高不下。因此机械通气患者早期有针对性地防治VAP是临床研究的热点问题。口咽部或胃肠内细菌的定植和吸入是VAP的主要发病机制之一，而早期干预口咽部或是胃肠细菌的一致益生菌在院内获得性感染中的预防和治疗作用一直是临床研究关注的热点问题。世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“一种适当摄取后对人类健康有益的微生物”。多项临床试验研究均证实益生菌可以有效预防抗生素相关性腹泻[3]。本研究为1项多中心、随机平行对照、安慰剂对照、双盲临床研究，选择2014年1～12月在华中科技大学同济医院和咸宁中心医院的ICU住院治疗的230例患者，观察益生菌预防VAP的疗效及对白细胞介素(IL)-6和IL-17表达水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究连续性纳入2014年1～12月在华中科技大学同济医院和咸宁中心医院ICU住院治疗的230例重症患者，随机平均分为益生菌组和对照组。入选标准：(1)年龄为18岁及以上；(2)入住ICU时需要机械通气的患者，且估计通气时间≥48 h；(3)机械通气12 h内接受益生菌(或安慰剂)鼻饲治疗。排除标准：(1)年龄在18岁以下或80岁以上；(2)严重多器官功能障碍者(APACHEⅡ评分≥30分)；(3)转入ICU前已行超过72 h机械通气的患者；(4)需要禁食的患者；(5)入组前2周使用过免疫抑制剂或存在免疫抑制性疾病，如艾滋病、HIV携带者；(6)妊娠或哺乳期妇女。

1.2 益生菌干预治疗 本研究所有患者均胃管置入，益生菌组患者鼻饲益生菌制剂(复合乳酸菌胶囊)0.66 g,每日3次；对照组鼻饲安慰剂2粒，每日3次。研究时间为14 d。复合乳酸菌胶囊含有3种活性益生菌，每粒含活乳酸总数不少于20 000个，其中，乳酸乳杆菌数不少于70个，啫酸乳杆菌数不少于7 000个，乳酸链球菌数不少于14 000个；辅料为淀粉。复合乳酸菌胶囊应储存于4 ℃冰箱。安慰剂外观与益生菌制剂相似，成分为淀粉，不含有任何益生菌，常温保存。服用益生菌时应避免与抗酸剂和抗生素同时使用。所有入组患者对其研究分组不知情。本研究遵从赫尔辛基宣言原则，已得到研究中心的伦理委员会认可。受试者入组前均需由患者本人或其配偶或其直系家属签署知情同意书。

1.3 临床资料收集 详细记录所有入选患者的机械通气原因、APACHEⅡ评分、VAP发生率、诊断VAP时间(即机械通气后第几天)、机械通气时间、病死率及ICU住院时间。

1.4 疗效评价 所有患者根据痰培养药敏结果经抗感染治疗，并于治疗后第4天进行抗生素反应性评价分析。若VAP临床症状和体征有所缓解，则为有效，反之则为无效。给药后第10天再次进行评价，若VAP临床症状和体征消失，停用抗生素后没有复发则为治疗成功，反之则为治疗失败。

1.5 实验室检查 所有入选患者需动态监测血常规，肝肾功能，降钙素原(PCT)、IL-6和IL-17水平改变。VAP患者在用药第4天和第10天检测血清PCT水平，了解感染情况。所有指标均由咸宁市中心医院检验科完成。

2 结 果

2.1 一般资料结果 益生菌组和对照组在平均年龄、性别分布、APACHE Ⅱ评分、机械通气原因方面，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组并发VAP患者痰培养方面，益生菌组和对照组在不同杆菌和不同球菌的VAP致病菌方面，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 两组患者VAP发生率情况比较 两组患者在总机械通气时间方面差异无统计学意义(P>0.05)。但是益生菌组VAP发生率明显低于对照组(P<0.05)，并且益生菌组出现VAP的时间明显晚于对照组(P<0.05)，平均ICU住院时间方面，益生菌组也明显优于对照组(P<0.05)。在VAP相关的病死率方面，两组患者差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 两组患者VAP治疗效果方面结果 治疗后第4天，益生菌组VAP治疗有效率为20.0%(6/30)，对照组为23.4%(15/64)，两组差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第10天，益生菌组和对照组治疗成功率分别为33.3%(10/30)、37.5%(24/64)，致病菌清除率分别为40.0%(12/30)、40.6%(26/64)，两组差异均无统计学意义(P>0.05)。在治疗早期(治疗后第4天)益生菌组VAP患者炎性因子水平均明显低于对照组(P<0.05)，但是治疗后期(治疗后第10天)两组VAP患者炎性因子水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。COX回归分析显示，VAP患者早期使用益生菌治疗，较安慰剂治疗的预后并无明显优势，确诊VAP后7 d和30 d病死风险分别降低16%和24%，而入院14 d和20 d病死率分别增加15%和24%，但差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组VAP患者痰培养情况比较[n(%)]

表3 两组患者VAP情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

表4 两组VAP患者炎性因子水平比较±s)

注：与对照组比较，*P<0.05。

3 讨 论

本研究通过多中心、随机平行对照、安慰剂对照、双盲临床研究，选择230例接收机械通气治疗的患者，观察益生菌预防VAP发生的疗效及其对IL-6和IL-17表达水平的影响。结果发现益生菌组患者VAP发生率明显低于对照组，出现VAP的时间明显晚于对照组，平均ICU住院时间方面也优于对照组。同时，益生菌组患者出现VAP后，早期IL-6和IL-17水平明显低于对照组。

VAP作为机械通气治疗时常见的并发症，可增加机械通气患者的病死率、延长其住院时间、加重其经济负担[4-5]，而吸入口咽部或胃肠内定植的细菌是VAP的主要感染途径之一[6]。选择性肠道去污(SDD)是指通过口服肠道不吸收的抗生素以清除肠道微生物[7-8]。多项研究发现SDD可有效地减少机械通气患者胃腔内革兰阴性杆菌的定植，有可能降低VAP的发生率及病死率[9]。但应用SDD会引起耐药革兰阳性球菌感染概率的增加[10]。本研究通过对机械通气患者早期补充复合乳酸杆菌，以活菌状态到达胃肠道，可以明显减少VAP的发生率，延缓VAP的出现时间。提示早期预防性补充益生菌，可能有助于预防VAP的发生。而早期预防性使用益生菌并不能降低VAP的病死率，以及增加致病菌的清除率。

益生菌已经证明是一类能够对宿主的某些疾病状态起治疗或预防作用的单一或特定微生物的混合物[11]。其发挥其治疗和预防疾病作用的可能机制包括阻止病原菌繁殖和定植在肠道上皮组织；刺激肠道免疫系统，增强宿主抵抗力；通过代谢产生大量的酸性物质和分泌抗生素，抑制或杀灭病原微生物的繁殖；增强消化道上皮细胞机械屏障功能；以及维持肠道生态平衡等[12]。IL-6和IL-17表达于各种纤维化相关的疾病中，具有较为强大的促炎效应，可以诱导和维持慢性炎症并在宿主防御过程中发挥重要作用。本研究发现，对于机械通气患者早期预防性补充益生菌可以明显降低VAP早期体内炎性反应程度，明显降低血清IL-6和IL-17水平，提示益生菌可能通过稳定肠道生物膜等一系列保护机制，减轻体内促炎因子的合成与释放。

综上所述，本研究综合分析230例机械通气患者在益生菌制剂复合乳酸杆菌和安慰剂作用下的VAP发病率和临床预后情况，结果发现机械通气患者早期使用复合乳酸杆菌制剂可以有效预防VAP的发生。

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Clinical effect of early application of compound lactobacillus for preventing ventilator associated pneumonia and its influence on the levels of IL-6 and IL-17*

WANGDing-miao，CHENLin，CHENYong，QIUShi-ming，LIXing，XUDong，ZHOUDai-xing△

(DepartmentofIntensiveCareMedicine，XianningMunicipalCentralHospital，Xianning,Hubei437100,China)

Objective To investigate the clinical effect of compound lactobacillus for preventing ventilator associated pneumonia(VAP) and its influence on the levels of interleukin-6(IL-6) and interleukin-17(IL-17).Methods 230 critical patients in ICU from January to December 2014 were consecutively enrolled in this study and randomly and equally divided into the probiotics group and the control group.The occurrence rate of VAP,mortality rate,clinical curative effect and ICU duration were compared between the two groups.The levels of IL-6,IL-17 and PCT were analyzed and compared between these two groups.Results The occurrence rate of VAP in the probiotics group was 26.1%,which was significantly lower than 55.7% in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05),the time of VAP appearance in the probiotics group was significantly posterior to the control group(P<0.05)，and mean ICU duration in the probiotics group was significantly shorter than that in the control group(P<0.05).The levels of PCT,IL-6 and IL-17 at the early stage in the probiotics group were significantly lower than those in the control group(P<0.05).Conclusion The early adiministration of compound lactobacillus in the patients with mechanical ventilation may effectively prevent the VAP ocurrence.

compound lactobacillus； prevention； ventilator associated pneumonia

湖北省自然科学基金资助项目(2013CFB383)。

王定淼，男，硕士，主治医师，主要从事重症医学研究。△

，E-mail:zdx9599@sina.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.20.039

A

1672-9455(2015)20-3070-03

2015-03-20

2015-07-15)