大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素治疗骨肉瘤的临床研究

陈　丰　郭　智　瞿　嵘



大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素治疗骨肉瘤的临床研究

陈丰郭智瞿嵘

【摘要】目的观察大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素治疗原发性骨肉瘤的有效性和安全性。方法武汉市中心医院2012年1月至2014年1月应用大剂量异环磷酰胺(Ifosfamide，2 g/m2，d1～5)联合脂质体阿霉素(Liposomal Doxorubicin，20 mg/m2，d1～3)共治疗8例原发性骨肉瘤，观察其临床疗效和安全性。结果全组8例患者总有效率为87.5%(7/8)，2年无瘤生存率为62.5%(5/8)。全部患者均能耐受化疗，无严重并发症发生。结论大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素治疗原发性骨肉瘤疗效肯定，值得临床推广使用。

【关键词】骨肉瘤；异环磷酰胺；脂质体阿霉素；序贯治疗；无病生存

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:676～678)

骨肉瘤是常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于青少年，约占儿童和青少年恶性骨肿瘤的60%[1]。尽管骨肉瘤可以发生在任何骨，但最常见的部位是长骨干骺端，绝大多数为单发病灶并且比较隐匿[2]。在有效化疗应用以前的主要治疗手段为截肢术，治愈率一般不超过20%[3]。随着化疗的广泛应用，原发性骨肉瘤的预后有了显著的改善，5年生存率也提高到50%～80%[4]。骨肉瘤无统一的治疗方案，化疗方案的选择大多情况下都引用国外方案，这些方案的药物组成大致相同，主要包括甲氨喋呤(MTX)、顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)和异环磷酰胺(IFO)等，但组合方式各有不同。如何组合疗效最佳的方案尚无定论，且临床上缺乏前瞻性、随机性临床试验研究，选择不同的治疗方式会显著影响预后 。我们应用大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素组成ID方案治疗8例原发性骨肉瘤患者，现报告如下。

1资料与方法

1.1病例资料

武汉市中心医院骨科于2012年1月至2014年1月收治了8例原发性骨肉瘤患者，其中男性5例，女性3例，平均年龄18.6岁(8～41岁)，全部患者均经病理组织学检查确诊，符合典型骨肉瘤的诊断标准。按Enneking分期标准，Ⅱa～Ⅱb期6例，Ⅲ期2例。按部位分类为股骨下端4例，胫骨上端2例，股骨上端1例，肱骨1例。化疗前全部患者血象、肝肾功能、心电图等检查均正常，无严重基础疾病，化疗方案均获得患者家属知情同意。

1.2化疗方案

化疗方案为大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素组成ID方案，具体为：异环磷酰胺(商品名：匹服平，江苏恒瑞医药)，2 g/m2，d1～5；脂质体阿霉素(商品名：多美素，石药集团)20 mg/m2，d1～3。异环磷酰胺使用后应用美司那解救，具体剂量为美司那400 mg/m2；IFO用后第0、4、8小时输注。化疗期间注意水化、碱化等对症支持治疗，共序贯治疗6～8个周期，每次化疗周期间隔时间约3周，每3～4个化疗周期后进行疗效评价，出现复发、转移时可更换化疗方案，应用大剂量甲氨蝶呤、顺铂等药物化疗，或者进行二线化疗、临床试验，主要药物包括吉西他滨、多西紫杉醇、自体造血干细胞移植等。

1.3疗效评价及随访

疗效评价按照WHO实体瘤标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)及进展(PD)，不良反应按WHO标准评价。化疗期间监测患者血常规、肝肾功能及疾病状态，治疗结束后定期随访，监测病情变化。随访至2015年1月，统计全部患者的不良反应、并发症及疗效评价，有效率=CR+PR，统计2年无瘤生存率及总有效率。

2结果

全部患者在序贯治疗结束后均进行随访及疗效评价，随访至2015年1月，中位随访28.5个月(14～36个月)。全部8例患者中，获得完全缓解有5例，部分缓解2例，无变化1例，总有效率为87.5%(7/8)，2年无瘤生存率为62.5%(5/8)。

统计全组患者的不良反应，常见的治疗相关毒副作用主要包括恶心、呕吐等消化道反应75.0%(6/8)；脱发、静脉炎、发热、皮疹等化疗副作用发生率分别为87.5%(7/8)、25.0%(2/8)、37.5%(3/8)、12.5(1/8)；主要不良反应为肝功能损害，发生1、2级肝功能损害4例，3级肝功能损害1例。全组患者均有不同程度的骨髓抑制，发生1、2度白细胞减少5例，3度2例，4度1例；发生1、2度血小板减少6例，3度1例，4度1例。全部患者无脏器功能衰竭、脑出血等严重并发症发生。

3讨论

骨肉瘤发病率为3/100万，男女发病比为1.5∶1[5]，80%～90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端，尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端[6]。由于骨肉瘤对放射治疗不是很敏感，所以放疗仅用在骨肉瘤手术前后辅助治疗或无切除指征及发生肺转移时[7]。目前国内标准骨肉瘤治疗方案为术前化疗-手术-术后化疗，手术前化疗的意义是避免患者在等待手术这段时间出现病灶进展或远处转移，一般化疗周期为6～8个疗程[4]。骨肉瘤的外科技术也有了快速的发展，保肢术逐渐取代了传统截肢术，患者还可以接受人工假体置换而避免截肢[8]。最新的研究显示[9]干细胞在包括骨肉瘤在内的肿瘤发生、发展、转移、复发机制中有重要作用，骨肉瘤干细胞的治疗研究是当今骨肉瘤治疗的最新进展，已有自体造血干细胞移植治疗骨肉瘤的报道，但缺乏较以信服的数据说明干细胞治疗的优越性和疗效显著性。尽管骨肉瘤的最佳化疗方案和周期还存在颇多分歧和争论[10]，但是绝大多数学者都认为化疗是目前提高骨肉瘤长期生存率的主要手段，而且对几种公认的化疗药物治疗骨肉瘤的有效性已达成了共识[11]。

根据2009年ESMO推荐公认有效且常用的一线化疗药物分别是多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺[12]，ADM、MTX、DDP和IFO是骨肉瘤化疗中最常用的药物。多柔比星属于蒽环类药物，多柔比星化疗累积剂量偏大有显著的心脏毒性，顺铂对骨肉瘤有良好的局部治疗效果。采用大剂量甲氨蝶呤化疗和甲酰四氢叶酸钙解救治疗骨肉瘤因药物剂量和解救方式不一致，疗效不确切，重复性差。异环磷酰胺是第4个用于骨肉瘤化疗的药物，其研究结果得到国内外学者普遍认可。以上药物单独使用的有效率极低，联合化疗可有协同作用，减少耐药性的产生。较多的研究都是以大剂量甲氨蝶呤为主的化疗，但我们认为临床使用大剂量甲氨蝶呤毒副作用较多，可出现肝功能损害、骨髓抑制、黏膜炎和消化道溃疡等，且监测MTX浓度较为困难，若出现严重消化道溃疡出血则可能是致死性的；且发生肝功能的损害较常见，且都为重度肝损害，短时期很难恢复，对完成序贯治疗也有较大的影响。如果MTX再联合其它药物则会导致毒副作用增多[13]。因此，本研究中我们选择了以大剂量异环磷酰胺化疗为主，联合一个比阿霉素更安全、更有效的脂质体阿霉素来完成序贯治疗，最终取得了较好的疗效。

异环磷酰胺属烷化剂类细胞周期性非特异性药物，进入体内被磷酰胺酶水解，变为活性作用型磷酰胺氮芥而起作用，对多种肿瘤有抑制作用，主要不良反应有出血性膀胱炎，联合美司那能够减轻异环磷酰胺泌尿系毒性作用，我们的患者化疗后均应用美司那，未发生出血性膀胱炎[14]。脂质体阿霉素是新剂型化疗药物，直接作用于肿瘤部位，具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的细胞毒作用，克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷，同时又保留了阿霉素的抗肿瘤效果，这种蒽环类抗生素能嵌入DNA双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制[15]，因此应用于临床可取得较好的治疗效果，化疗过程中部分患者骨髓抑制较为严重，但基本可以安全渡过，联合异环磷酰胺化疗未发生严重并发症。有相关文献报道[16]应用脂质体阿霉素代替阿霉素治疗骨肉瘤获得了较好的疗效。异环磷酰胺和脂质体阿霉素联合化疗过程中应密切监测血象。我们应用ID方案化疗后都出现骨髓抑制，其中受影响最大的是白细胞和血小板，骨髓抑制出现的时间多在化疗后7～12天，约2周基本恢复正常。如果白细胞水平出现3～4度抑制就会导致粒细胞缺乏，可转洁净病房行全环境保护，应用粒细胞集落刺激因子升白治疗；还应该经验性预防感染，出现发热时选用广谱抗生素，收集分泌物标本进行培养，感染严重还可适当输注免疫球蛋白；出现严重贫血或者4度血小板降低可输注红细胞、血小板等成分血。

本研究结果表明，以大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素组成的ID方案序贯治疗原发性骨肉瘤，可以较好地控制病情并提高疗效，保证用药剂量强度基础上降低了化疗毒副作用。我们的全组患者经过6～8个周期的序贯治疗，总有效率为87.5%，2年无瘤生存率为62.5%，且全部患者均能耐受化疗周期，无严重并发症发生。总之，我们应用大剂量异环磷酰胺联合脂质体阿霉素治疗原发性骨肉瘤疗效肯定，值得临床推广使用。

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(编辑：甘艳)

Clinical Study of Large Dose Ifosfamide Combined with Liposomal Doxorubicin

for Osteosarcoma

CHENFeng，GUOZhi，QURong.CentralHospitalofWuhan，Wuhan,430014

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of large dose ifosfamide combined with liposomal doxorubicin in the treatment of osteosarcoma.MethodsClinical efficacy and safety of large dose ifosfamide (2 g/m2，d1～5) combined with liposomal doxorubicin (20 mg/m2，d1～3) for 8 cases of osteosarcoma were observed.ResultsThe total effective rate was 87.5% (7/8)，2-year disease-free survival rate was 62.5% (5/8).All patients tolerated the chemotherapy and no serious complications occurred.ConclusionLarge dose ifosfamide combined with liposomal doxorubicin in the treatment of osteosarcoma is safe and effective,it is worthy of clinical application.

【Key words】Osteosarcoma；Ifosfamide；Liposome doxorubicin；Sequential therapy；Disease-free survival

(收稿日期2015-02-16修回日期 2015-03-19)

中图分类号：R738.1

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)05-0676-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.014

通讯作者：瞿嵘

基金项目：广东省医学科研基金(编号：A2013772)
作者单位:430014 湖北省武汉市中心医院(陈丰)；100700 北京军区总医院(郭智)；516001 广东省惠州市中心人民医院(瞿嵘)