趋化因子12与肿瘤



·综述与讲座·

趋化因子12与肿瘤

罗庆丰综述李金高审校

作者单位：330029 江西省肿瘤医院

关键词：趋化因子CXCLl2；肿瘤

趋化因子是一类控制免疫细胞定向迁移的小分子细胞因子蛋白,分子质量多为8～11 kDa,有4个保守的半胱氨酸残基形成2对双硫键以构成趋化因子的特殊结构[1]。根据氨基酸序列中前2个半胱氨酸的位置将其分为4个亚群(C、CC、CXC和CX3C)，与相应受体结合后可产生诱导靶细胞定向趋化性迁移等多种生理功能。CXCL12基因位于10号染色体长臂，是高度保守的G蛋白，通过耦联细胞膜表面的异三聚体G蛋白实现活化[2]。它有2种形式，SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b。

1CXCL12信号通路及作用机制

CXCL12与相应受体结合实现活化，其相应的受体有CXCR2、CXCR4、CXCR6、CXCR7等,CXCLl2和CXCR构成的生物学轴广泛表达于多种细胞及组织中。研究显示CXCLl2与其多种配体CXCR构成的生物学轴在非小细胞肺癌[3]、胃癌[4]、结肠癌[5]、乳腺癌[6]等多种肿瘤的生长、转移中发挥重要作用。CXCL12活化后的G蛋白可以激活下游多种信号传导通路，包括细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2、c.Jun氨基末端激酶(JNK)、AP-1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)[7]、Nrf2、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞分裂素特异结合蛋白(P38)[5]。Dai等[8]对非小细胞肺癌的研究显示通过激活PI3K通路，上调核因子(NF)-kB作用于 K-ras及活化转录因子等通路促进肿瘤细胞的增殖，上调抗凋亡基因Bcl-2表达，抑制肿瘤细胞的凋亡过程，导致肿瘤的发生。但是CXCL12与不同的受体结合其作用机制稍有不同，例如在诱导的肾祖细胞归巢过程中，CXCL12-CXCR4 主要介导肾祖细胞的趋化及迁移，而CXCL12-CXCR7主要促进肾祖细胞的存活和与内皮细胞的黏附[9]；Kalatskaya等[10]研究发现，AMD3100是CXCL12因子CXCR4受体的选择性抑制剂，但却是CXCR7受体的变构激动剂。此外，CXCR7还能和其他趋化因子受体形成异二聚体，或作为1种非信号的诱导受体而存在；CXCR4-CXCL12与CXCR7-CXCL12各自信号通路之间究竟是独立还是有协同作用、以及各自信号通路的具体调控因素又是如何必将是今后深入研究的重点。

2CXCL12调节机制

在肿瘤细胞中，低氧诱导因子-1 (hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、NF-KB、癌蛋白(如PAX3-FKHR和RET/PTC)、白细胞介素(IL)4等可上调CXCL12受体CXCR4表达[11],通过血管内皮生长因子(VEGF)产生趋化作用，改变局部的微环境，促进微血管形成，同时CXCL12能消化细胞外基质的间接作用促进肿瘤的浸润和转移[12-13]。IL-10和促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子-a、IL1a、干扰素-γ)可以下调CXCL12的CXCR4受体的表达[14]。IL-8通过PI3K和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路促进CXCR4-CXCLl2的结合，增加肿瘤组织血管的通透性，促进肿瘤细胞的浸润与转移[15]；同时通过调节E-钙黏蛋白和波形蛋白的表达，促使肿瘤上皮细胞向间质化转变，细胞表面黏附分子发生改变，细胞肌动蛋白微丝骨架重塑，最终转变成梭形外观和具有迁移能力的间质细胞表型的过程,促进肿瘤细胞侵袭和转移[16-17]。Batsi等[18]研究表明肾肿瘤中CXCLl2-CXCR4和VEGFR3相关，CXCL12表达能促进肿瘤间质血管形成；Salvucci等[19-20]的研究表明通过使用小分子阻断剂阻断CXCLl2-CXCR4的功能或iRNA技术使得CXCLl2-CXCR4基因沉默，可抑制血管生长因子依赖的血管生成，从而抑制肿瘤的生长。

3CXCL12表达与肿瘤免疫状态关系

近年来进一步研究发现CXCL12还可通过与其受体CXC类受体(CXCR)、CC类受体2(CCR2)、CC类受体5(CCR5)的相互作用，结合后对NK细胞、单核巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫细胞产生趋化效应[21]，同时CXCL12控制树突细胞的成熟过程，影响肿瘤局部的免疫状态，也是HIV感染机体的辅助受体，促使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，在体内和体外实验中，CXCR4的拮抗剂AMD3100可以促进肿瘤细胞凋亡和坏死，减少腹膜内扩散，选择性地减少调节性T细胞Treg，同时增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，延长生存期[22]。CXCL12在多种肿瘤的发生发展、侵袭和转移中发挥重要作用。

4CXCL12表达意义

CXCLl2-CXCR生物轴在肿瘤的发生发展中发挥重要作用，包括肿瘤细胞的趋化及黏附、血管生成、侵袭和转移等。CXCLl2-CXCR生物轴通过激活多种信号通路和调节分子参与肿瘤形成和进展，其在不同的肿瘤中具体机制和效应有所不同，主要促进肿瘤细胞逃避免疫监视和激活肿瘤的增殖和转移路径，阻断CXCLl2-CXCR生物轴传导路径，抑制肿瘤的增殖和转移。同时CXCLl2也是肿瘤预后差的标志物。

综上所述，CXCLl2及其生物轴调控许多肿瘤的增殖与转移，通过靶点抑制剂抑制CXCL12表达，阻断其信号通路的传导，控制肿瘤的增殖和转移，改善局部的免疫状态，为肿瘤的治疗提供新靶点和新途径。

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(编辑：吴小红)

(收稿日期2014-11-05修回日期 2015-01-15)

文章编号：1001-5930(2015)05-0789-02

中图分类号：R730.45

文献标识码：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.050