烟雾病的病因及外科治疗研究进展

刘骏辉，陈谦学，张锐，朱世振，许海甲

(武汉大学人民医院，武汉430060)

烟雾病是一种以双侧颈内动脉末端及其分支血管进行性狭窄甚至闭塞，同时伴有脑底异常血管网形成的脑血管病。烟雾病在世界各地存在明显的地区及种族差异，而其中以亚洲地区黄种人发病率最高。目前随着神经专科医生对烟雾病认识不断加深，各种影像学手段的飞速发展，使得烟雾病的临床检出率明显升高。但是其病因及发病机理仍未知，外科手术治疗选择及疗效仍存较多争议，本文总结了烟雾病的病因及外科治疗方面的研究现状及最新进展。

1 病因

1.1 遗传因素 目前对于烟雾病的病因仍不清楚，但是多项研究显示，遗传因素可能在烟雾病的发生、发展过程中扮演重要角色。Ho Jun Seol等研究显示，烟雾病患者中有家族遗传史的约占10%，而在有家族史的烟雾病患者当中约70%是发生在同胞之间，24%发生在父母与子女之间，同胞中同卵双生者80%患病，且多为男性，而异卵双生者则多为女性［1］，此外烟雾病很有可能为多基因遗传或低外显率的常染色体显性遗传。

在相关的全基因组研究中，发现了若干个烟雾病相关的基因位点(3q24、2p26、8q23、6q25 和17q25)，此外在多项全基因组相关研究中发现ACTA2、血小板衍生生长因子受体B和TGFB1等基因与烟雾病发病存在密切关系。2011年Kamada等发现了一个烟雾病相关的重要易感基因——RNF213基因。研究发现，95%的家族性及79%散发烟雾病患者中都存在RNF213基因中的p.R4859K突变［2］。在对东亚(韩国、日本、中国)8个家庭的烟雾病患者全基因组连锁分析发现，其与17q25相关联，通过外显子分析后筛查出了RNF213基因的p.R4810K变异，而之后的病例对照研究(实验组251例:对照组707例)可以看出RNF213的p.R4810K突变与烟雾病之间确实存在明显相关性(比值为111.8，P＜0.05)。通过观察基因敲除RNF213的斑马鱼，可以发现斑马鱼中存在主干动脉管壁不规则形成及异常血管形成的现象，猜测RNF213可能参与了一条与颅内血管生成相关的新的信号通路［3］。烟雾病中RNF213基因的多态性研究在不断深入［4］，其作用机制仍需进一步阐明。

1.2 细胞因子 在烟雾病受累血管的病理检查中，发现动脉内膜层纤维细胞性增厚，内弹力层不规则卷曲中断及中层平滑肌层变薄，而免疫因素是使平滑肌细胞变形和功能改变的重要因素，增生的平滑肌细胞在内膜及细胞外基质的沉积可能在烟雾病发病机制中起着重要作用［5］。

1.2.1 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)bFGF既可以刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖，参与烟雾病受累血管的狭窄或闭塞过程;同时又可刺激血管再生，参与颅底和皮层表面异常血管的形成。Yoshimoto等发现在烟雾病患者脑脊液中bFGF水平明显升高，特别是接受了间接血管重建术的患者术后bFGF明显上升，从而提出将bFGF作为评估间接血管重建术有效性的指标;其他血管生成因子［IL-8、血小板衍生生长因子、GF-β、EGF 及血管内皮生长因子(VEGF)］未表现出明显的相关性［6］。最近研究发现，利用免疫荧光染色技术，在烟雾病受累血管的平滑肌层细胞、内膜细胞及血管内皮细胞中均可发现bFGF呈明显高表达。

1.2.2 VEGF VEGF是一种强有力的促血管生成因子，在烟雾病的发生、发展过程中扮演重要角色。Sakamoto等利用免疫组化染色对烟雾病患者硬脑膜组织样本观察，发现烟雾病患者脑组织中VEGF表达明显高于对照组，同时还发现在烟雾病发病过程中VEGF参与募集血管内皮祖细胞及促进侧支血管的形成［7］。He 等［8］研究发现，烟雾病患者血清VEGF水平明显高于健康对照组，但sVEGFR-1和sVEGFR-2的表达水平却明显低于对照组;间接血管重建术后7 d患者sVEGFR-1和sVEGFR-2表达较术前轻微升高，而VEGF的表达水平较术前明显升高。提示术前及术后7 d血清细胞因子(VEGF、sVEGFR-1、sVEGFR-2)水平的测定对于预测间接血管重建术后侧支循环形成状况具有重要价值。

1.2.3 基质金属蛋白酶(MMPs)及其他相关细胞因子 2009年Fujimura等发现，烟雾病患者血清MMP-9含量较健康对照组明显升高，但MMP-2在两组间却无统计学差异［9］。MMP-3也被发现与烟雾病的发生明显相关，并在烟雾病患者组织中呈现明显的低表达。有研究发现，血清高水平MMP-9的烟雾病患者容易发生自发性颅内出血，而且在接受间接血管重建术后并发的颅内高灌注综合征风险也更高［10］。此外相关研究发现，血小板衍生生长因子、肝细胞生长因子、NO、内皮祖细胞及血清miRNA等都可能在烟雾病发病过程中起着举足轻重的作用。

2 治疗

2.1 内科治疗 对于烟雾病出现脑出血的患者可以应用止血药物抗血管痉挛及抗纤维蛋白溶解药等，缺血性患者应用血管活性药物及抗血小板药物。钙通道阻滞剂对于烟雾病相关性头痛具有满意的效果。尽管内科药物治疗对于改善患者症状短期效果显著，但是目前没有任何证据表明，药物治疗能够防止缺血和出血再次发作，更无法延缓或者阻止疾病的进程。

2.2 手术治疗 烟雾病的手术治疗目的在于在脑组织出现不可逆神经功能障碍之前，通过手术的方法增加侧支循环，改善脑供血，减轻缺血性损伤的严重程度和发作频率，降低脑梗死的风险，恢复正常神经功能和促进脑功能的长期预后。目前对于缺血型烟雾病手术治疗的疗效得到了肯定。对于出血型烟雾病，尽管2012年日本关于烟雾病的治疗指南推荐行脑血管重建术，但是并没有足够的证据支持出血型烟雾病的血管重建术可以降低再次出血的风险及改善预后。Duan等［11］对802例烟雾病患者的疗效分析中得出接受血管重建手术的患者发生缺血性或出血性脑卒中的概率明显低于保守治疗组，且多数患者在接受血管重建术后可以保有完好的神经功能状态，术后两年Kaplan-Meier脑卒中发生风险率为10.1%，而术后五年脑卒中发生风险率为12.7%。

2.2.1 直接血管重建术 直接血管重建术主要指颅外血管与皮质血管之间的直接吻合术，其能立即改善患者脑部缺血情况，明显增加脑血流量，缓解脑缺血症状，对于成人缺血型烟雾病具有满意的治疗效果;而对于儿童烟雾病患者，因其脑皮层血管较细且较脆弱，技术要求高，吻合难度大。手术方法主要包括颞浅动脉—大脑中动脉吻合术，枕动脉—大脑中动脉吻合术及枕动脉—大脑后动脉吻合术。目前最常用的是颞浅动脉—大脑中动脉吻合术。直接血管重建术后并发高灌注综合征的报道层出不穷，高灌注综合征被认为是引起术后神经功能恶化乃至缺失的重要因素［12］。尽管直接血管重建术后可能发生短暂神经功能障碍，且术后可能会引起动静脉瘘形成，但是直接血管重建术作为治疗缺血型烟雾病的安全性及有效性值得肯定。

2.2.2 间接血管重建术 间接血管重建术是在直接血管重建术的基础上发展而来的，主要依靠脑皮层与带血管组织的贴敷，使颈外动脉系统与颈内动脉系统间自发形成侧支血管从而增加缺血区的脑血流量，其大大降低了手术难度，且相对创伤小、对脑组织供血的影响较小。Karasawa等完成了第一例间接血管重建术治疗烟雾病，大多数接受间接血管重建术的患儿术后随访发现，均形成了良好的侧支血管;但是对于接受间接血管重建术的成人烟雾病患者，大约56%的患者手术效果不佳，未能建立起良好的侧支循环［13］。随着手术方式的不断发展，脑—硬膜—动脉血管融合术(EDAS)成为目前最常用的间接血管重建术，术后6个月内可以发现硬脑膜血管和供血头皮动脉的扩张，供血头皮动脉与脑血管之间自发形成肉眼可见的细小血管及脑底部异常血管网的收缩。此外，EDAS术后新生血管形成情况及局部脑血流量均要明显好于脑—颞肌敷贴术患者，长期的追踪随访也证实其疗效要好于其他间接血管重建术［14］。脑—硬膜—颞肌—动脉—骨膜联合血管搭桥术，对于儿童烟雾病患者术后新生血管的形成及增加脑血流等方面均有较好的疗效［15］。多点颅骨钻孔术、脑—硬膜—动脉—肌肉融合术等间接血管重建术对烟雾病的治疗均具有一定手术效果。间接血管重建术可以最大程度地利用颈外动脉的血供，有效诱导侧支循环形成，降低术后短暂性脑缺血发作及脑梗死发生率，但对成人缺血型烟雾病疗效仍难以肯定，且远期预后不明确。

2.2.3 联合血管重建术 目前多数患者主张采用联合血管重建术治疗烟雾病，即直接血管重建术结合间接血管重建术，利用两者的优势，既可以短时间内改善脑部血供，也可最大限度利用颈外动脉的血供。Byval'Tsev等［16］对140例儿童烟雾病患者联合血管重建术术后疗效分析中得出92.9%患者临床症状消失，疗效显著，且术后并发症仅为2.9%。Meta分析表明，直接血管重建术及联合血管重建术在术后数字减影血管造影上表现要明显优于单纯的间接血管重建术，但并没有证据表明三者在改善患者症状及预后方面存在明显统计学差异［17］。在对236例患者实施的358例联合血管重建术的研究中可以看到，成人相对于儿童更易发生术后脑卒中(OR:4.07)，在术后脑卒中发生率方面，联合血管重建术和间接血管重建术并无统计学差异［18］。对于出血型烟雾病，联合血管重建术疗效显著，在减少术后再出血风险方面优于保守治疗的患者，且优于间接血管重建术，术后30 d无缺血性或出血性脑卒中发生［19］。多项文献均表明，联合血管重建术在烟雾病治疗方面明显优于间接血管重建术，但其术后并发症并无统计学差异;其与直接血管重建术的比较尚缺乏可信的证据。

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