老年上消化道出血的药物治疗进展

汪芳裕 施慧

老年上消化道出血的药物治疗进展

汪芳裕 施慧

汪芳裕 教授

老年上消化道出血患者病史较中青年复杂，伴发疾病及合并用药多，对诊断与治疗也有不同的要求，本文就老年上消化道出血使用的药物治疗进展作一简单阐述。

老年上消化道出血病因复杂、并发症多、预后较差，故诊治过程中更应予以重视，常见病因包括胃溃疡、贲门撕裂症、胃炎、食管炎、肿瘤、胆道出血、胰源性等。其中消化道溃疡并出血者占40%。＞60岁老年人上消化道出血死亡率高于中青年人，死亡的危险因素通常包括高龄、合并症、心动过速和低收缩压等［1］。此外，因为伴发其他多种慢性疾病，老年患者可能长期服用多种药物，如抗凝药、糖皮质激素和非甾体类抗炎药等，会导致胃黏膜损伤。同时又由于老年人一般疼痛阈值高，对疼痛的反应较迟、不敏感，因此常会忽视较轻的消化道症状，病情得不到及时有效治疗，迁延加重而导致上消化道出血。随着年龄增长，老年人的免疫系统功能逐渐减退，胃黏膜血流量减少，上皮细胞坏死脱落，会导致胃黏膜的屏障功能低下，胃黏膜更容易发生溃疡，长期慢性溃疡反复发作还有可能发展为胃癌［2］。

在治疗方面，由于老年人体质差，合并症和并发症多，上消化道出血起病急、发展快。老年人上消化道出血的治疗早期应使用抗酸药物治疗，这对预后至关重要。病情急、出血量大则要首先给予迅速补充血容量、抗休克等，老年人群本身各重大器官就已衰老，在治疗过程中需要尤为关注，保证重要脏器功能的稳定，以防止出血加重器官功能负担，甚至发生多器官功能障碍综合征。食管胃底静脉曲张破裂所致的出血，予生长抑素效果较佳；内科积极治疗效果不佳或病情加重者，应考虑胃镜下止血、三腔二囊管压迫止血和外科手术治疗。治疗过程中要随时注意患者有无感染、低血容量性休克等并发症的发生，如有并发症要及时对症救治。合并肿瘤的老年上消化道出血患者更应及早行胃镜检查，尽早找出病因，避免疾病恶化［3］。对患有脑血管疾病、冠心病和糖尿病需要长期服用药物的老年患者，必须认真了解患者的胃部情况，严格掌握用药指征，剂量不宜过大。现将上消化道出血时常用的药物分别叙述如下。

1 抑酸药物

包括H2受体拮抗剂（H2receptor antagonist），如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁等和质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。抑酸药物能提高胃内pH，可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，既有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡。即使非酸因素所致上消化道出血，应用抑酸药物也可使消化酶活性降低，通常静脉用药。对上消化道出血的患者，静脉使用PPI效果优于H2受体拮抗剂。PPI可以有效抑制胃酸分泌，并且可以作为溃疡性岀血内镜下治疗的联合用药。PPI的不良反应有：（1）头痛、头晕、失眠、外周神经炎等神经系统症状。（2）消化系统方面：口干、恶心、呕吐、腹胀。（3）溶血性贫血、皮疹、男性乳腺发育。PPI中的大部分药物要经过肝脏CYP450代谢，因此与同种途径代谢药物如华法林、地西泮、苯妥英钠等药合用，可使上述药物代谢减慢。岀血患者有一部分是肝硬化静脉曲张破裂岀血，此类患者有肝功能减退，且老年患者有合并酒精性或其他原因所致肝功能损害，用量宜酌减。雷贝拉唑对肝脏CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，大大降低对其他药物代谢的影响。

服用抗血小板药物治疗且既往有上消化道出血病史的患者需同时口服PPI，对于既往无上消化道出血病史的双抗（阿司匹林和氯吡格雷）治疗患者在治疗期间可以将H2受体拮抗剂作为PPI治疗的安全替代药物［4］。双抗治疗降低了心血管事件发生率，但同时与胃肠道岀血发生率增加相关，因此建议同时服用PPI，但由于代谢酶CYP2C19与部分PPI的高亲和性，应避免同时使用奥美拉唑和埃索美拉唑［5］。

目前对于大剂量还是小剂量的PPI治疗消化性溃疡出血的问题上仍有争议。一项伊朗的研究表明，对消化性溃疡岀血的患者，大剂量和低剂量泮托拉唑注射治疗没有区别［6］。在内镜下止血治疗后的PPI滴注治疗与低剂量PPI治疗相比，再出血率、手术率和致死率都没有优势［7］。一项日本的研究显示，大剂量的奥美拉唑治疗可以减少预后不良、再出血和失血性休克的发生率［8］。但老年患者代谢减慢，使用大剂量PPI时应首先考虑肾功能及肝功能的代谢情况，酌情选用。

2 血管加压素

血管加压素是目前治疗食管胃静脉曲张出血时使用最广泛的药物。国内使用的为垂体后叶素，具有全身性血管收缩作用。由于内脏小动脉的收缩，增加了血液注入肠道的动力，继而减少门脉血流，降低门脉压力。止血率为50%～70%，行静脉滴注，一般在20～30 min内滴完。该药只有达到较大剂量时，才能发挥止血效果，必要时可重复使用。维持性静脉滴注必须达0.2 U／min方能奏效。不良反应有腹痛、血压升高、心律失常、心绞痛，严重者可发生心肌梗死。加压素有收缩内脏血管作用，特别是小动脉和毛细血管，减少门静脉血流，降低门静脉及侧支循环的压力，从而控制食管静脉曲张出血。目前主张同时加用硝酸甘油（也有降低门静脉压力作用），以减少垂体后叶素的不良反应。严重高血压和冠心病病人禁用本药。老年人中心脏病患者较多，需高度重视，详细询问病史。

3 生长抑素

本药为具有多种药理作用的肽类物质，为天然的十四肽，半衰期仅2 min，需连续静脉注射。生长抑素及其类似物已经被成功应用于静脉曲张性岀血。使用剂量为首先快速滴注50 μg后，以250 μg／h维持静脉灌注，控制岀血的效果与加压素类相同或稍强，不良反应及并发症的发生率则显著降低。生长抑素不仅可以抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，还可以减少胃内血流量，鉴于溃疡性岀血的病理生理机制，此作用更加重要。对胃蛋白酶分泌的抑制还可以诱导蛋白质水解活性，阻止新形成的血块的降解。生长抑素及其类似物奥曲肽在控制溃疡性岀血的有效性上有所不同，这可能是因为它们在消化道中的受体分布不同。生长抑素类似物目前有：奥曲肽（octreotide）、兰瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide，商品名为debipharm）。

善宁（奥曲肽）是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，与生长抑素作用相似，它可以抑制生长激素，抑制胃、肠、胰内分泌系统肽的病理性分泌增加。（1）抑制胃泌素、胃蛋白酶的释放，减少胃酸分泌和胃排空（因胃酸及食物均可促进胰液分泌，造成胰液分泌减少）。（2）抑制胰腺的内分泌：胰岛素分泌减少导致血糖增高；外分泌：胰泌素、胆囊收缩素（CCK）分泌减少导致胰液分泌减少。（3）抑制胃肠蠕动，减少内脏血流量和降低门脉压力。减少肠道过度分泌，增强肠道对水和钠的吸收。奥曲肽可以作为急性上消化道静脉岀血的患者内镜治疗的辅助用药［9］。需注意的是：（1）肾、胰腺功能异常和胆石症患者慎用；（2）能减少环孢菌素的吸收，延缓对西米替丁的吸收；（3）停用30 min需重复给予0.1 mg入壶。不良反应有：注射部位疼痛；厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛性疼痛、腹胀；类似急性肠梗阻表现。

兰瑞肽抑制食物诱导正常个体的内脏充血，改变了食物刺激后的血流动力学，与此同时，它对肾脏的血管没有抑制作用。兰瑞肽对内脏血管收缩有持续性作用［10］。

伐普肽的受体亲和性与奥曲肽不同，它可以降低肝硬化大鼠门脉压力和血流量，早期用于治疗肝硬化和静脉岀血的临床研究表明，其对岀血的控制良好，对死亡率有明显改善。一项囊括了4项随机研究的Meta分析提示该药对岀血的控制有明显改善。静脉使用的方法简单，禁忌证少，几乎没有不良反应［11］。

特利加压素（terlipressin）是赖氨酸血管加压素的一个激素原，静脉使用后会持续性地释放赖氨酸血管加压素，代谢机制决定了其半衰期更长，毒性反应低。特利加压素对V1和V2受体均有亲和性，对V1受体的刺激作用使内脏和肾外的血管收缩，减少内脏血流和门脉压力。在使用特利加压素30 min后，可以检测到动脉平均压力和全身血管阻力升高，心率、门静脉血流量的减少等。对V2受体的刺激增加了肾集合小管对水的重吸收，有些患者可出现低钠血症［12］。对肝硬化食管静脉曲张破裂岀血的药物治疗可以提高预后，特利加压素和奥曲肽中，首推特利加压素［13］。初始剂量为0.5 mg／4 h，如血肌酐水平没有明显下降（1 mg／dl），则可继续加量，每隔3 d递增，至1～2 mg／4 h［14］。

4 心得安

大量实验表明，心得安是少见的几种可以有效降低门脉压力的药物之一。心得安能明显降低平均动脉压和减慢心率，使用有效剂量可使心率下降25%。有实验证明，当心率减慢25%时，心输出量减少30%，全肝血流减少25%，门脉压降低25%。应用本药时需注意：个体差异较大，应从小剂量开始，且肝硬化病人肝功能差，可能产生蓄积，需调整剂量；长期使用后因肝血流量减少可诱发脑病；停药可有“反跳现象”。心得安可以作为岀血的预防用药、急性岀血的治疗用药、再岀血的预防用药。老年人常有窦性心动过缓，使用此药物时尤应注意是否有心率减慢过多情况发生。一项针对血吸虫性肝病患者的静脉压力的试验中，对比了心得安和心得安联合5⁃单硝酸异山梨酯片对预防岀血的效果，结果提示联合用药效果更佳［15］。

5 立止血（巴曲酶；巴曲亭；蝮蛇血凝酶）

立止血是从巴西洞蝮蛇毒液中分离提纯得到的蛇毒止血剂。含有2种有效成分，均只在出血部位起作用。立止血具有类凝血酶样作用及类凝血激酶样作用。其凝血酶样作用能促进出血部位（血管破损部位）的血小板聚集，释放一系列凝血因子，包括血小板因子3（PF3），能促进纤维蛋白原降解生成纤维蛋白Ⅰ单体，进而交联聚合成难溶性纤维蛋白，促进出血部位的血栓形成和止血。其类凝血激酶样作用由释放的PF3引起，就像血液中的凝血激酶依靠PF3激活那样，凝血激酶被激活后，可加速凝血酶的生成，因而促进凝血过程。本品在完整无损的血管内无促进血小板聚集作用，它不激活血管内纤维蛋白稳定因子（因子ⅩⅢ），因此，它促进生成的纤维蛋白Ⅰ单体所形成的复合物，易在体内被降解而不致引起血管内弥漫性凝血（DIC）。用法为1～2 U／次，2次／d或每8 h 1次，肌注或皮下注射。有血栓或栓塞史患者禁用，老年患者易合并有脑血栓等疾病，故使用时需密切关注相关病史。该药不能与无水乙醇、乙氧乙醇直接混合注射，否则可降低止血疗效；结合钙成分的物质（如ED⁃TA）会减弱本品疗效。

6 凝血酶粉

凝血酶粉为牛血或猪血中提取的凝血酶原，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，促进凝血过程，口服、胃管或内镜下注入。用法用量：用温开水（＜37℃）或注射用水40 ml＋凝血酶2000 U，口服或灌注，500～2000 U／次，每1～6 h 1次。使用时注意：（1）不得与酸、碱、重金属等药物配伍；为提高上消化道出血的止血效果，宜先服一定量抑酸剂中和胃酸后口服本品，或同时静脉给予抑酸剂；（2）必须与创面接触止血；临用时新鲜配制；（3）绝对不能做静脉或肌注用。误入血管可导致血栓形成，局部坏死危及生命。

7 抗纤溶药物

抗纤溶药物使用的潜在风险是增加血栓形成风险，既往有报道在使用过程中出现颅内血栓和其他部位血栓，老年人应慎用该类止血药物。（1）6⁃氨基己酸（aminocaproic acid），对纤维蛋白溶酶原的激活因子产生竞争性抑制，使纤维蛋白溶酶原不能被激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血目的。（2）对羧基苄胺（P⁃amin⁃omethylbenzoic acid，PAMBA，氨甲苯酸，抗纤溶芳酸，止血芳酸）：有血栓形成倾向者慎用；止血原理与6⁃氨基己酸相同，但效果比之强4～5倍，对一般性渗血效果较好。（3）氨甲环酸（止血环酸，抗血纤溶环酸）：氨甲环酸是抗纤维蛋白溶解的介质。氨甲环酸是合成的氨基酸衍生物，可以逆转纤维蛋白溶酶原，阻止纤维蛋白的结合、纤溶酶的活化［16］。一般成人静脉滴注0.25～0.5 g／次，必要时可口服1～2 g／次，分1～2次给药。（4）甲磺酸萘莫他特（nafamostat melisilate）：是一种合成的蛋白酶抑制剂，它对纤溶酶有很强的选择性抑制作用。

8 改善和促进凝血因子活性的药物

（1）维生素K1，为肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物质。可选择性地作用于消化道平滑肌。（2）酚磺乙胺（etamsylate，止血敏，止血定），增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，增强血小板凝聚性和黏附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间，达到止血效果。肌内或静脉注射0.25～0.5 g／次，0.5～1.5 g／d。静脉滴注：0.25～0.75 g／次，2～3次／d，稀释后滴注。此药有药物相互作用，右旋糖酐抑制血小板聚集，延长出血及凝血时间，理论上与本品呈拮抗作用。

9 卡络磺钠

卡络磺钠是磺酸钠与肾上腺素缩氨脲的复合物，其止血机制是通过增加毛细血管弹性来降低其通透性，增强毛细血管对损伤的抵抗力，起到止血效果。有学者认为它对消化性溃疡岀血无明显效果。卡络磺钠可以肌肉注射，20 mg／次，2次／d，也可以静脉注射，加入液体中，60～80 mg／次。老年人血管弹性降低，使用此药物时效果可能较年轻患者差。

10 其他

云南白药、三七血伤宁胶囊、十灰丸、脏连丸等中药对上消化道出血也有一定疗效。

11 局部用药

（1）孟氏（Monsell's）液：为碱性硫酸亚铁溶液，纯液呈棕红色，是一种强力收敛剂。常用5%溶液作为收敛止血药局部应用，能迅速形成血痂。每次用量50～60 ml，可重复2～3次。多采用内镜下注射或胃管内注入，不宜口服。在应用过程中，孟氏液可从胃内呕出，潴留于食管内引起食管平滑肌痉挛，致胃镜或胃管不能拔出，注射解痉剂后，约20 min可缓解。（2）冰盐水洗胃：在胃内抽出血液时应用本法。可反复冲洗，每次注入200 ml左右，然后迅速抽出，如此反复。其机制在于迅速冷却胃黏膜，收缩血管床，低温降低消化酶活性，以及降低纤维蛋白溶解活性。（3）去甲肾上腺素：血管收缩剂，常以4～8 mg加入100 ml生理盐水中，口服、胃管或内镜下注入。30～60 min重复1次胃内灌注。其机制为去甲肾上腺素刺激α⁃肾上腺素能受体，使血管收缩并减少胃酸分泌而达止血目的。

综上所述，老年上消化道出血患者由于其人群的特殊性，疾病谱及治疗方法上均与中青年患者有所不同，药物使用亦有所区别，在使用常见药物时（如PPI）也应当详细询问病史、伴发疾病和合并用药等。此外，必须注意止血与血栓形成是一个动态平衡过程，尤其是立止血、抗纤溶药物的使用过程中，严密监控药物不良反应，有效止血的同时还需预防血栓性疾病出现，并针对性地对药物剂量有所调整。

［1］ Khamaysi I，Gralnek IM.Acute upper gastrointestinal bleeding（UGIB）⁃initial evaluationandmanagement［J］.Best Pract Res Clin Gastroen⁃terol，2013，27（5）：633⁃638.

［2］ 陈建伟，刘兆远.老年上消化道出血的病因与临床救治治疗分析［J］.中国医学创新，2013，10（34）：122⁃123.

［3］ 魏海波.老年上消化道出血患者120例胃镜诊治临床分析［J］.中国老年学杂志，2011，31（14）：2737⁃2738.

［4］ Yasu T，Sato N，Kurokawa Y，et al. Efficacy of H2 receptor antagonists forpreventionofupper gastrointestinal bleeding during dual⁃antiplatelet therapy［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（11）：854⁃860.

［5］ D'Ugo E，Rossi S，De Caterina R. Proton pump inhibitors and clopi⁃dogrel：an association to avoid？［J］. Intern Emerg Med，2014，9（1）：11⁃22.

［6］ Masjedizadeh AR，Hajiani E，Ala⁃vinejad P，et al.High dose versus low dose intravenous pantoprazole in bleeding peptic ulcer：A Randomized Clinical Trial［J］.Middle East J Dig Dis，2014，6（3）：137⁃143.

［7］ Loperfido S，Baldo V，Piovesana E，etal.Changingtrendsinacute upper⁃GIbleeding：apopulation⁃based study［J］.Gastrointestinal En⁃doscopy，2009，70（2）：212⁃224.

［8］ Tajima A，Koizumi K，Suzuki K，et al.Proton pump inhibitors and recur⁃rent bleeding in peptic ulcer disease［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23（Suppl 2）：S237⁃S241.

［9］ SeoYS，Park SY，Kim MY，et al. Lackofdifferenceamong terlipressin，somatostatin，and oct⁃reotide in the control of acute gas⁃troesophagealvaricealhemorrhage［J］.Hepatology，2014，60（3）：954⁃963.

［10］Narahara Y，Kanazawa H，Taki Y，et al.Effectsofterlipressinon systemic，hepatic and renal hemody⁃namics in patients with cirrhosis［J］. J Gastroenterol Hepatol，2009，24（11）：1791⁃1797.

［11］Calès P.Vapreotide acetate for thetreatmentofesophagealvariceal bleeding［J］.Gastroenterol Hepatol，2008，2（2）：185⁃192.

［12］Krag A，Hobolth L，Møller S.Hy⁃ponatraemiaduringterlipressin therapy［J］.Gut，2010，59（3）：417⁃418.

［13］Rahimi RS，Guntipalli P，Rockey DC.Worldwide practices for pharma⁃cologic therapy in esophageal variceal hemorrhage［J］.ScandJ Gastroenterol，2014，49（2）：131⁃137.

［14］Sarin SK，Sharma P.Terlipressin：an asset for hepatologists！［J］.Hep⁃atology，2011，54（2）：724⁃728.

［15］Kong DR，Ma C，Wang M，et al. Effects of propranolol or propranolol plusisosorbide⁃5⁃mononitrateon variceal pressure in schistosomiasis［J］.World J Gastroenterol，2013，19（26）：4228⁃4233.

［16］Onodera T，Majima T，Sawaguchi N，et al.Risk of deep venous throm⁃bosis in drain clamping with tranex⁃amic acid and carbazochrome sodium sulfonate hydrate in total knee arthro⁃plasty［J］.J Arthroplasty，2012，27（1）：105⁃108.

R 573.2；R 453

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.03.003

2015⁃01⁃15）

210002江苏省南京市，中国人民解放军南京军区南京总医院消化内科