氩氦刀冷冻消融联合肝动脉插管化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效研究

陈习波 宋华志 何远春 罗 剑

氩氦刀冷冻消融联合肝动脉插管化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效研究

陈习波 宋华志 何远春 罗 剑

目的探讨氩氦刀冷冻消融联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌的临床疗效。方法回顾性分析行介入治疗的32例原发性肝癌患者的临床资料，其中16例单纯应用TACE治疗(对照组)，16例采用 TACE 联合氩氦刀冷冻消融治疗(实验组)，随访6月～2年。比较2组患者的6月、1年、2年的生存率，治疗有效率，肿瘤坏死程度及AFP变化。结果实验组与对照组半年、1年、2年的生存率分别为100.0%、75.0%、50.0%及93.7%、50.0%、31.2%，治疗组与对照组治疗总有效率分别为75.0%、43.7%，肿瘤完全坏死率分别为62.5%、18.8%，AFP转阴率分别为62.5%、31.3%。2组间在1年、2年的生存率，治疗总有效率，肿瘤完全坏死率及AFP转阴率方面的差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗原发性肝癌是一种有效的治疗方法。

肝动脉灌注化疗栓塞；氩氦刀冷冻消融术；原发性肝细胞癌

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1710～1712)

原发性肝癌恶性程度高，外科手术是首选。早期肝癌一般无临床症状，被确诊时多属中、晚期；我国肝癌患者多伴有乙肝、肝硬化及其他基础病，多数患者难以耐受或拒绝手术，临床多行肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌。基于进一步提高肝癌疗效的初衷，自2010年5月-2012年3月，我科联合应用氩氦刀冷冻消融及TACE治疗原发性肝癌，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

明确诊断为原发性肝癌的患者32例，其中男性22例,女性10例；年龄39～72岁,平均 56.7岁；癌灶直径2.3～7.4 cm；单独病灶21例，2个病灶11例。肿块共35个，其中肿块位于肝右叶29个，肝左叶6个。所有患者甲胎蛋白(AFP)均有不同程度升高，其中18例AFP>1 200 ng/mL。肝功能Child分级:A 级18例,B 级14例。将32例患者分为2组，16例单纯应用TACE治疗(对照组)，16例采用 TACE 联合氩氦刀冷冻消融治疗(实验组)。2组患者在年龄、性别方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE术 采用 Seldinger 法穿刺右侧股动脉以5 F RH导管至腹腔干造影，明确肿块供血血管及门静脉供血情况，初次TACE需行肠系膜上动脉、肾动脉、膈动脉及內乳动脉造影，了解有无异位供血血管后，引入Progreat微导管超选至肿瘤供血血管后予以灌注化疗。具体灌注化疗方案：奥沙利铂100 mg、丝裂霉素20 mg(或吡柔比星40 mg)依次缓慢灌注1 h后，行碘化油10～20 ml+5-FU 0.25 G混合剂栓塞后再用明胶海绵颗粒栓塞，最后行DSA造影复查，术后常规予止血、抗感染、止吐及保肝等对症支持治疗。

1.2.2 TACE氩氦刀组治疗 TACE术后2周内行氩氦刀治疗，先行CT扫描肝脏病灶区间，根据病灶的数目、部位、大小、形态及周边关系，取不同的固定体位和1～4个体表穿刺点并标记。定位成功后常规无菌操作，2%利多卡因局麻,CT引导自穿刺点分别置入1.47 mm氩氦刀于靶病灶远端，再予CT扫描确认氩氦刀部位无误，即行冷冻，15～20 min后复温，两次循环；复查CT判断冰球大小，根据冰球与病灶的位置关系决定是否退移氩氦刀位置再行冷冻治疗。术中及术后监测患者生命体征。

1.3 观察指标

所有患者定期随访，随访时间为6月～2年，统计2组患者的生存率、治疗有效率、肿瘤坏死程度、治疗前后 Karnofsky's(KPS)评分及AFP变化。

1.4 疗效评价

治疗效果采用RECIST标准[1]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。实体瘤坏死程度根据CT增强扫描及DSA 造影结果分为完全坏死(肿瘤区域不强化，且DSA 造影没有肿瘤染色)、不完全坏死(肿瘤区域仍有强化，DSA 造影有肿瘤染色，肿瘤坏死范围≥90%且<100%)、部分坏死(肿瘤区域仍有强化,DSA造影有肿瘤染色,肿瘤坏死范围≥50%且<90%)。

1.5 统计学分析

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析,率的比较采用fisher精确检验，进行差异显著性检验，P<0.05认为差异有统计学意义；均数采用单因素方差分析;生存分析采用Log-Rank法进行分析。

2 结果

2.1 手术不良反应

2组患者手术均顺利完成，技术成功率100%，氩氦刀冷冻术后患者均有一过性疼痛，24～36 h后自行缓解。3例患者出现气胸，肺压缩5%～25%，给予吸氧、平卧后自行吸收；1例出现皮肤轻度冻伤，给予保持创面清洁干燥，4日后好转。TACE术后均出现右上腹部不同程度胀痛、肝功能减低，有17例出现呕吐，9例出现发热，体温37.8 ℃～38.6 ℃，给予对症处理后于24～72 h后缓解。

2.2 治疗效果

实验组治疗总有效率(CR+PR)为75.0%，对照组治疗总有效率(CR+PR)为43.7%(表1)，2组治疗总有效率有统计学差异(P<0.05)。根据病变的CT强化程度及DSA造影肿瘤血供情况来判断肿瘤的坏死程度，结果见表2，实验组肿瘤完全坏死率为62.5%，对照组肿瘤完全坏死率为18.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组和对照组治疗前后的KPS评分分别为：74.5±3.4，81.3±6.9及75.7±0.9,76.1±8.5，2组治疗前后KPS评分变化有显著性差异(P<0.05)。实验组的 AFP 转阴率为 62.5%(12/16)，对照组的 AFP 转阴率为31.3%(6/16)，2组 AFP 转阴率有统计学差异(P<0.05)，治疗组治疗前后 AFP 值的变化差异有统计学意义(P<0.05)。2组Karnofsky's评分、肿瘤大小及AFP治疗前后变化的比较见表3。

表1 2组治疗有效率比较(例，%)

表2 2组肿瘤坏死情况(例，%)

2.3 术后生存率

实验组6个月、1年、2年的生存率为100.0%(16/16)、75.0%(12/16)、50.0%(8/16)，对照组6个月、1年、2年的生存率为93.7%(15/16)、50.0%(8/16)、31.2%(5/16)，2组在1年、2年的生存率方面的差异有统计学意义(P<0.05)，但6个月的生存率差异没有统计学意义(P>0.05)。

表3 2组肝癌患者Karnofsky's评分、肿瘤大小及AFP治疗前后变化的比较

3 讨论

TACE将化疗药物直接灌注到癌灶供血血管，到达肿瘤部位药物浓度较全身化疗提高2～3倍，而供血血管的栓塞可明显减少肿瘤的血供，亦可延长化疗药物与肿瘤的接触时间，但肿瘤血管的再生成及肿瘤细胞的耐药性，降低了TACE的疗效，因此，目前肝癌的治疗提倡联合靶向治疗。氩氦冷冻消融术是一种局部治疗肿瘤的方法，甚至达到手术治疗效果[2]。目前的研究认为，氩氦冷冻消融术杀死肿瘤细胞的主要机制包括:氩气低温系统使刀尖温度在 1 min 内降至-140 ℃，细胞内冰晶形成，产生溶质-溶剂转移，引起细胞脱水和破裂，导致细胞缺氧，小血管闭塞和限制肿瘤的抗肿瘤免疫能力，高压氦气在快速升温过程中,肿瘤细胞内的冰晶膨胀，细胞的膜性结构遭到破坏并且破裂,造成细胞致死性的损伤[2]。TACE术栓塞了肿瘤供血动脉，可以减少穿刺通道的出血和动静脉瘘的发生，氩氦刀冷冻后，癌细胞膜通透性增加，使得化疗药物更易进入细胞内，因此，氩氦刀与TACE联合起到了协同作用。从本研究来看，氩氦刀联合TACE治疗原发性肝癌，患者的1年、2年生存率，肿瘤完全坏死率及AFP的减低都优于单独应用TACE的治疗效果。

在本研究的过程中，我们体会到，氩氦刀联合TACE的治疗效果主要和肿瘤的大小、肿瘤的发生位置和患者身体的整体状况有关，Shimizu等研究了小于5 cm肝癌的氩氦刀冷冻治疗[3]，发现小于5 cm肝癌的完全消融率为80.8%。也有文献推荐肿瘤直径<5 cm适合经皮冷冻消融术[4]，如肿瘤偏大，会引起冷冻范围不足，只能达到减轻肿瘤负荷的目的，治疗效果不佳。肿瘤位置也会影响治疗效果[5]，如肿块接近下腔静脉或其他血管，为了防止血管损伤，在这种情况下,必须注意在冷冻治疗时，要和血管有个安全的距离，这势必会影响靠近血管边缘的部分肿瘤组织的治疗效果，如TACE能够栓塞这一部分肿瘤组织的供血血管，则会提高氩氦刀冷冻治疗的整体效果。本组肝癌大于5 cm的有5例，对照组2例，实验组3例，由于在行TACE时，注重肿瘤边缘的碘油充填，弥补了氩氦刀冷冻范围不足导致疗效下降的缺点。

并发症的预防也是治疗的关键，否则会让患者产生对治疗的恐惧，影响后续治疗。本组病例中，TACE的并发症主要是栓塞后综合征，包括疼痛、呕吐和发热，经过对症处理可自行好转，严重的并发症如肝肾功能衰竭、胃肠穿孔、胆脂瘤形成及肝脓肿形成等在本组病例中未出现，但要警惕，术前要完善各种检查，术后常规水化、保肝、抑酸等对症支持治疗。氩氦刀冷冻术中要预防皮肤冻伤，有文献报道[6]采用无菌温盐水手套覆盖法保护刀杆周围皮肤，温度45 ℃～50 ℃，保温时间持续2个冷热循环过程。我们应用该方法保护局部皮肤效果明确。本组有1例因未放置无菌温盐水手套覆盖刀杆周围皮肤，出现皮肤轻度冻伤，但未予特殊治疗，保持创面清洁干燥，4日后自行好转。

总之,本研究显示,经皮氩氦刀冷冻消融术联合TACE治疗原发性肝癌是一个相对安全、有效及科学的方法。

[1] Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the respon se to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.

[2] 易峰涛，宋华志，陈辉莉，等.氩氦刀联合放疗治疗晚期肺癌〔J〕.实用癌症杂志,2004，19(5):527-529.

[3] 舒建山，易峰涛，宋华志.氩氦刀联合靶动脉栓塞化疗对中晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(6)：613-616.

[4] Shimizu T,Sakuhara Y,Abo D,et al.Outcome of MR-guided percutaneous cryoablation for hepatocellular carcinoma〔J〕.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2009，16(6):816-823.

[5] Hinshaw JL,Lee FT Jr.Cryoablation for liver cancer〔J〕.Tech Vasc Interv Radiol，2007，10(1):47-57.

[6] 付雅明，聂 颖，刘喜凤，等.氩氦刀冷冻治疗术中预防皮肤冻伤的临床研究〔J〕.河北医药，2014，36(3)：395-396.

(编辑：甘 艳)

Efficacy of Argon-Helium Cryoablation Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Primary Hepatic Cancer

CHENXibo,SONGHuazhi,HEYuanchun,etal.

Objective To investigate the efficacy of Argon-Helium cryoablation combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)for primary hepatic cancer.Methods A retrospective analysis of clinical data of 32 patients with primary hepatic cancer was conducted.The study group(n=16)were treated by Argon-Helium cryoablation combined with TACE,the control group(n=16)were treated by TACE.All the patients were followed-up for 6 months to 2 years.6-month,1-,2-year survival rates,total effective rates,complete necrosis rates and AFP negative rates of the 2 groups were compared.Results 6-month,1-,2-year survival rates in the study group and the control group were 100.0%,75.0%,50.0% and 93.7%,50.0%,31.2%,respectively,the total effective rates in the study group and the control group were 75.0%,43.7%,the complete necrosis rates in the study group and the control group were 62.5%,18.8%,AFP negative rate was 62.5%，31.3%,There had significant difference in 1-,2-year survival rates,total effective rate,complete necrosis rate and AFP negative rate between the 2 groups(P<0.05).Conclusion Argon-Helium cryoablation combined with TACE is an effective and safe treatment for primary hepatic cancer.

Transcatheter arterial chemoembolization(TACE);Argon-Helium cryoablation;Primary hepatic cancer

237005 安徽省六安市人民医院(安徽医科大学附属六安医院)

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.038

R735.7

A

1001-5930(2015)11-1710-03

2015-01-01

2015-06-10)

Lu'anAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Lu'an,237005