EPO对Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化疗所致神经毒性损伤的影响

王 清 胡 霞

EPO对Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化疗所致神经毒性损伤的影响

王 清 胡 霞

目的研究EPO对Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化疗所致神经毒性的保护作用。方法将81例Ⅲ～Ⅳ卵巢癌患者分为对照组37例(紫杉醇+顺铂)与治疗组44例(紫杉醇+顺铂+EPO)；记录出现神经毒性的时间和紫杉醇剂量；疗程结束后回访6个月，记录患者神经恢复情况。结果对照组26例出现神经毒性，治疗组20例出现神经毒性，2组差异有统计学意义(P<0.05)。患者出现神经毒性的时间对照组为(8.6±1.6)周，治疗组为(13.3±2.7)周，2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；患者出现神经毒性时紫杉醇的剂量对照组为(337.1±51.2)mg，治疗组为(642.9±74.3)mg，2组之间差异有统计学意义，P<0.05。疗程结束后回访6个月，治疗组较对照组患者神经恢复时间早，P<0.05。结论EPO对 Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化疗所致的神经损伤有保护作用，并且可以加快神经损伤的恢复。

促红细胞生成素；卵巢癌；化疗；神经毒性

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1723～1725)

卵巢癌的发病率在妇科肿瘤中位居第3位，仅次于子宫颈癌和子宫体癌，化疗是卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后常规的治疗方式，常用的药物包括紫杉醇类、铂类、环磷酰胺等。早期的研究中，紫杉醇是治疗卵巢癌的首选药物，随着用药剂量的增加，毒副作用也随之增加[1]，其中肢体麻木与感觉异常等神经毒性反应严重影响患者生活质量。促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是近年来备受关注的神经保护和修复药物。研究显示EPO 除了有造血作用外，还有神经系统保护作用[2-3]。本文旨在研究EPO对Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者化疗所致神经毒性的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年6月至2014年6月收治的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者81例，年龄42～76岁，平均(57.7±7.2)岁。患者均由术后病理检查结果证实为晚期卵巢癌，其中Ⅲ期52例，Ⅳ期29例。

1.2 实验方法

所有患者均行肿瘤细胞减灭术，术后给予紫杉醇加顺铂联合为基础化疗方案，根据患者是否接受EPO治疗分为治疗组44例(化疗加EPO)和对照组37例(单纯化疗)。所有患者化疗6个疗程。对照组给予135 mg/m2静脉滴注，24 h后继以顺铂75 mg/m2静脉滴注；治疗组在对照组治疗方案的基础上行EPO皮下注射，每周3次，血红蛋白>150 g/L时停止注射。根据NCICTC3.0毒性评价标准(美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准2003年修订版)将化疗所致的神经毒性分为5级：1级，无症状，深腱反射消失或感觉异常，不影响功能；2级，感觉改变或异常，影响功能但不妨碍日常活动；3级，感觉改变或异常妨碍日常活动；4级，致残；5级，死亡。疗程结束后每个月回访了解患者神经毒性恢复情况，共6个月。

1.3 统计方法

采用SPSS 17.0对数据进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准双侧，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者神经毒性的发生率与程度比较

2组患者在化疗结束后，对照组有11例未发生神经毒性的症状，26例发生了神经毒性的症状；治疗组有24例未发生神经毒性症状，20例发生了神经毒性症状。2组患者的神经毒性发生率有统计学差异(χ2=5.044，P<0.05)。对照组出现神经毒性症状的患者中13例为1级，9例为2级，4例为3级，未出现4、5级患者；治疗组出现神经毒性症状的患者中11例为1级，8例为2级，1例为3级，同样未出现4、5级患者。2组患者神经毒性程度未见显著差异(χ2=1.264，P>0.05)。

2.2 2组患者神经毒性出现时间及紫杉醇剂量比较

对照组患者出现神经毒性的时间为(8.6±1.6)周，治疗组出现神经毒性的时间为(13.3±2.7)周，2组比较，差异有统计学意义，P<0.05；对照组患者出现神经毒性时紫杉醇的剂量为(337.1±51.2)mg，治疗组患者出现神经毒性时紫杉醇的剂量为(642.9±74.3)mg，2组差异有统计学意义，P<0.05。见表1。

表1 2组患者神经毒性出现的时间及紫杉醇剂量比较

2.3 术后2组发生神经毒性患者恢复情况比较

对照组发生神经毒性的患者在术后随访6个月时间内全部恢复，治疗组发生神经毒性的患者在术后随访的4个月内全部恢复，2组比较差异有统计学意义(χ2=12.859，P=0.025)；而且如表2所示，术后第1个月对照组无1例患者神经毒性恢复，而治疗组有6例，由此可见，治疗组较对照组神经恢复开始的时间早。

表2 术后2组发生神经毒性患者恢复情况比较/例

3 讨论

紫杉醇从短叶红豆沙中提取[4]，具有抗癌活性，目前临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞癌等[5]。但紫杉醇的周围神经毒性限制了其临床应用，主要表现为肢体呈袜套样麻木、灼热感，严重者以四肢远端对称性感觉丧失和震颤麻痹，影响患者的生活质量[6-7]。资料显示，紫杉醇类药物引起的外周神经毒性多为可逆性的[8]，一般情况下，临床上对于紫杉醇所致的1～2度神经毒性不给予特殊处理，3～4级毒性主要通过延期化疗和减少化疗剂量使患者自行恢复[9]。

临床上广泛应用以铂类为基础联合紫杉醇的化疗方案，能明显改善患者的预后，对于晚期卵巢癌，仍然以肿瘤细胞减灭术加紫杉醇联合顺铂为一线治疗方案[10]。化疗药物在抗肿瘤的同时，其抗有丝分裂的作用也导致了正常细胞的损伤，常见有胃肠道毒性反应，骨髓毒性反应，神经毒性反应等。针对癌症治疗的相关性贫血，临床上常给予EPO治疗。近来研究发现，EPO不仅能改善癌性贫血，对于化疗药物所致的神经毒性也有一定的对抗作用，能保护神经和修复神经损伤[11]。

EPO可结合周围神经表面的EPO受体，激活ERK/MAP途径，促进Schwann细胞增殖，保护Schwann细胞[12]。本实验对晚期卵巢癌患者采用紫杉醇联合顺铂化疗时是否使用EPO治疗做一对比研究，结果显示EPO治疗组患者神经毒性的发生率远远小于未使用EPO组，这一研究结果证实了采用EPO治疗，可以保护周围神经，减少化疗药物引起的神经毒性的发生。但是本研究结果中对于发生神经毒性的患者，对照组与治疗组患者神经毒性等级无显著差异，原因可能是部分患者EPO治疗过程中出现血红蛋白>150 g/L而停止，未完成EPO治疗的全过程，也可能是本实验纳入样本量小，造成的统计数据偏差。对于此方面的不足，后期会加大样本量，使数据结果更加精确。研究资料显示，应用EPO后患者发生神经毒性的时间较晚、耐受性较好，发生神经毒性时接受的紫杉醇用量较高，从而改善化疗的效果[13]。本研究结果也显示了EPO治疗组患者神经毒性出现的时间远远大于未使用EPO组，EPO治疗组患者出现神经毒性时使用的紫杉醇用量远大于对照组。而且在随后半年的随访中，结果显示，EPO治疗组患者神经恢复出现的时间早于对照组，这也说明EPO对神经的保护作用可以改善预后。我们认为，EPO的发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡、刺激新生血管生成、调节神经元生成等保护神经作用机制不仅仅在治疗过程中体现，对于患者化疗后的神经恢复依然有所体现，因为新生血管的生成，神经元的生成其远期效应一直持续，故在本实验随访中出现了治疗组神经恢复时间小于对照组的结果。

综上所述，EPO可以减轻晚期卵巢癌患者化疗所致的神经毒性，对神经的保护作用毋庸置疑，其作为肿瘤化疗的神经保护剂有很大的应用前景，但还需要大量的临床研究去支持。

[1] Li J,Dowdy S,Tipton T,et al.HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management〔J〕.Expert Rev Mol Diagn,2009,9(6):555-566.

[2] Erkan kaptanoglu,Ihsan Solaroglu,Ozerk Okutan,et al.Er- ythropoietin exerts neuroprotection after acute spinal cord injury in rats:effect on lipid peroxidation and early ultrastructural findings〔J〕.Neurosurgical Review,2004,27(2):113-120.

[3] 焦旭文，王国平，李军平，等.EPO对大鼠腰神经根慢性压迫性损伤的保护作用〔J〕.宁夏医科大学学报，2013，35(11)：13-17.

[4] Wani MC,Taylor HL,Wall ME,et al.Plant antitumor agents VI isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia〔J〕.J Am Chem Soc,1971,93(9):2325-2327.

[5] 李荣荣，憨 镔，陈 晨，等.紫杉醇致周围神经毒性研究进展〔J〕.辽宁中医药大学学报，2014,16(6)：88-90.

[6] 董 杨，施建蓉，Richard Salvi，等.抗癌药物紫杉醇的神经毒性和耳毒性〔J〕.中华耳科学杂志，2011，9(3)：318-323.

[7] 计 磊，陈世壮.参麦注射液降低紫杉醇周围神经毒性反应的临床观察〔J〕.实用医药杂志，2013,30(3)：232.

[8] Shimozuma K,Ohashi Y,Takeuchi A,et al.Taxane-induced peripheral neuropathy and health-related quality of life in postoperative breast cancer patients undergoing adjuvant chemotherapy:N-SAS BC 02,a randomized clinical trial〔J〕.Support Care Cancer,2012,20(12):3355-3364.

[9] Beijers AJ,Jongen JL,Vreugdenhil G.Chemotherapy-indu- ced neurotoxicity:the value of neuroprotective strategies〔J〕.Neth J Med,2012,70(1):18-25.

[10] Kothari R,Nagel C,Koopmeiners JS,et al.The effect of age on the tolerability of intraperitoneal chemotherapy,complication rate,and surviral in patients with ovarian cancer〔J〕.Gynecol Oncol,2010,119(3):491-495.

[11] 刘 欣，吴海琴.促红细胞生成素的神经保护作用〔J〕.浙江大学学报(医学版)，2013,42(6)：693-699.

[12] 冯亚高，洪光祥.促红细胞生成素及其受体神经营养和神经保护作用研究进展〔J〕.华北国防医药，2009,21(5)：72-74.

[13] 成 莉，李 琳，邢 辉.促红细胞生成素对晚期卵巢癌经紫杉醇化疗所致神经毒性损伤的保护作用研究〔J〕.中国全科医学，2014,17(29)：3453-3457.

(编辑：甘 艳)

Effect of Erythropoietin(EPO) on Chemotherapy-induced Neurotoxicity Injury in Stage Ⅲ～Ⅳ Ovarian Cancer

WANGQing,HUXia.

Objective To study the protective effect of erythropoietin(EPO )on chemotherapy-induced neurotoxicity injury in stage Ⅲ～Ⅳ ovarian cancer.Methods 81 cases of stage Ⅲ～Ⅳ ovarian cancer were divided into the control group (37 caces,paclitaxel+cisplatin) and the treatment group (44 cases,paclitaxel+cisplatin+EPO).Time of emergence of neurotoxicity and the dose of paclitaxel were recorded.Nerve recovery of patients in 6 months after the treatment were recorded.Results 26 cases patients in the control group had neurotoxicity and 20 cases had neurotoxicity in the treatment group,there had significant difference between the 2 groups,P<0.05.Patients in the control group had neurotoxicity in 8.6±1.6 weeks,the treatment group was 13.3±2.7 weeks,the 2 groups had significant difference,P<0.05.Patients in the control group appeared neurotoxicity at the dose of paclitaxel was 337.1±51.2 mg,the treatment group was 642.9±74.3 mg,the difference between the 2 groups was significant,P<0.05.In 6 months after the treatment,the time of neurological recovery in the treatment group was earlier than that of the control group,P<0.05.Conclusion EPO has protective effect on chemotherapy-induced neurotoxicity injury in stage Ⅲ～Ⅳ ovarian cancer,and it can accelerate the recovery of nerve injury.

Erythropoietin(EPO);Ovarian cancer;Chemotherapy;Neurotoxicity

620010 四川省眉山市中医医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.042

R737.31

A

1001-5930(2015)11-1723-03

2015-02-09

2015-05-22)

MeishanTraditionalChineseMedicineHospital,Meishan,620010