灯盏花素对急性脑梗死患者血清NSE、Ang-2、IL-6的影响及其疗效

马进，余能伟，任智文，陈岷Δ，武航海

(1.四川省人民医院 药剂科，四川 成都 610072；2.四川省人民医院 神经内科，四川 成都 610072)



灯盏花素对急性脑梗死患者血清NSE、Ang-2、IL-6的影响及其疗效

马进1，余能伟2，任智文1，陈岷1Δ，武航海1

(1.四川省人民医院 药剂科，四川 成都 610072；2.四川省人民医院 神经内科，四川 成都 610072)

目的 观察灯盏花素治疗急性脑梗死患者的疗效及对血神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、血管紧张素-2(angiotensin-2，Ang-2)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的影响研究。方法 选取2014年1月～2015年1月四川省人民医院神经内科收治的60例急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者，随机分成2组，每组30例。2组患者均给予西药常规治疗，治疗组加用灯盏花素治疗，疗程为2周。比较2组治疗前后神经功能缺损程度评分及疗效，酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清NSE、Ang-2、IL-6的水平。结果 观察组治疗后神经缺损程度评分显著低于对照组(P<0.05)。观察组总有效为27例(90.00%)，显著高于对照组的20例(66.67%)(χ2=4.81，P<0.05)。观察组治疗后血清Ang-2、IL-6和NSE水平显著低于对照组(P<0.05)。结论 灯盏花素治疗急性脑梗死疗效显著，能改善脑部微循环、保护脑组织，其作用机制可能是通过降低血清NSE、IL-6和Ang-2水平实现。

急性脑梗死；灯盏花素；神经元特异性烯醇化酶；血管紧张素-2；白介素-6

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是中老年人常见病、多发病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点[1]。患病后严重影响患者的生活和工作，早期有效的治疗措施，能显著改善患者的预后，促进患者的康复[2]。急性脑梗死属于中医学“中风病”范畴，病因可概括为风、火、痰、瘀、虚。血瘀不仅是急性脑梗死的重要病理产物，同时也是重要致病因素[3]。有实验证实[4]，急性脑梗死患者血清IL-6水平明显升高，其动态水平与梗死范围及神经功能缺损程度呈正相关；神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)对脑神经损伤具有高度特异性；血管生成素(angiogenin，Ang)影响急性脑梗死的进展。灯盏花素能扩张脑血管，增加脑部血液供应，改善微循环等，对抗脑功能损伤[5]。本实验观察灯盏花素治疗急性脑梗死的临床疗效及其对患者血NSE、血管紧张素-2(angiotensin-2，Ang-2)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月～2015年1月四川省人民医院神经内科收治的急性脑梗死患者60例，向患者或家属说明临床试验情况，签署知情同意书，并报请医院伦理委员会批准通过。基底神经节梗死患者42例,脑叶梗死18例。西医符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》诊断标准[6]，中医诊断标准参照 《中风病诊断与疗效评定标准》(试行)[7]，血瘀证辨证参照《血瘀证诊断标准的研究》[8]；纳入标准：①西医诊断急性脑梗死，中医诊断中风病，辩证血瘀证；②发病24 h内入院，超过溶栓“时间窗”均未溶栓治疗；经CT或MRI确诊；排除标准：①脑出血；②脑梗死伴有意识障碍，不能配合的患者；③中医辩证为其他症候患者。剔除标准：①伴有严重心、脑、肾疾病患者；②复发脑梗死患者等。

1.2 方法

1.2.1 分组：60例ACI患者随机分为对照组和治疗组，每组30例，观察组男14例，女16例；年龄51～68岁，平均(60.1±6.8)岁；病程5～18 h，平均(13.3±4.1)h。对照组男15例，女15例; 年龄50～64岁，平均(58.2±6.3)岁；病程6～19 h，平均(14.4±4.3)h。2组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2.2 治疗方法：2组均给予西药常规治疗，口服阿司匹林肠溶片(河北天成药业有限公司，H13023809)50 mg/d,静滴甘露醇注射液(安徽双鹤药业有限责任公司，H34023604)100 mL，2次/天，其余调控血压，控制血糖，脑保护，维持水电解质平衡。治疗组加用灯盏花素(昆明兴中制药厂，批号20131107)20 mg加入5%葡萄糖250 mL静滴，1次/天，2周为1个疗程。

1.2.3 检测指标：

① 临床神经功能缺损程度评分:对所有病例治疗前后神经功能缺损程度评分参照美国卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[9]进行；

② 疗效标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[2]拟定。基本痊愈： NIHSS 评分减少91%～100%; 显著进步: NIHSS评分减少46%～90%;进步: NIHSS评分减少18%～45%;无变化: NIHSS评分减少≤17%或增加。有效=进步+显著进步+基本痊愈；

③ 血清NSE、IL-6及Ang-2测定：2组患者治疗前和治疗2周后抽取清晨空腹静脉血，立即低温离心，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清NSE(双抗体夹心法)、IL-6(双抗体夹心法)、Ang-2(间接法)水平，严格按照试剂盒说明书操作，其中IL-6酶联免疫测定试剂盒(美国ADL公司)，Ang-2酶联免疫测定试剂盒(美国RavBiotech公司)，NSE酶联免疫测定试剂盒(上海西唐生物科技有限公司)，酶标分析仪(杭州奥盛益啓有限公司，AMR-100)。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后神经功能缺损程度评分比较 2组治疗后神经缺损程度评分显著低于对照组(P<0.05)，且观察组治疗后神经缺损程度评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组神经功能缺损程度评分比较Tab.1 Comparison of the degree of neurological deficits between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组临床疗效比较 全部病例均完成治疗过程，无死亡或中途退出试验的情况。观察组总有效为27例(90.00%)，显著高于对照组的20例(66.67%)(χ2=4.81，P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组治疗前后血清IL-6、Ang-2及NSE水平比较 2组治疗后血清Ang-2、IL-6和NSE水平显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组治疗后各指标显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后IL-6、Ang-2、NSE水平比较Tab.3 Comparison of the levels of serum Ang-2, IL-6 and NSE pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

急性脑梗死是老年常见病，因脑部血液供应不足，导致梗死部位缺血坏死或软化，出现相应的神经功能缺损。近年来，随着我国人口老龄化的加快，发病率呈现逐年升高的趋势，严重影响人们生活质量，积极进行规范合理的治疗对减少患者死亡及致残率有积极作用[10-11]。

脑梗死属于中医“中风”范畴，中风病是由于“正气不足，外受风邪”而得名，其病机多为本虚标实、上盛下虚，基本病机为气血逆乱，上犯于脑，临床上则以血瘀型中风多见[12]。瘀血因气滞、气虚、血寒、血热等使血行不畅或血热妄行等造成血离经脉，停蓄为瘀。瘀血而成，阻滞经络而发中风[13]。因此，应用具有活血化瘀、通络止痛的灯盏花治疗脑梗死，能取得较好的效果。

灯盏花素注射液是从云南菊科短葶飞蓬属植物灯盏花中提取的纯中药制剂。《云南中草药选》：“止痛，舒筋活血”。多年试验证实可扩张血管，改善血液流变学，抑制血管内凝血和促进纤溶活性的功能[14]。有研究证实[15-16]，灯盏花素注射液对脑缺血损伤有防治作用，其增强抗氧化酶活性，抑制脂质过氧化反应，减轻自由基对脑组织的损伤。以上理论和实践证明，灯盏花素治疗缺血性脑血管病有潜在优势。

IL-6是急性脑梗死患者预后的独立危险因素[17]。白细胞介素-6是一种由活化的单核细胞、内皮细胞等产生的细胞因子。刺激杂交瘤细胞、T细胞、B细胞的增殖，促进细胞毒性T细胞和巨核细胞分化，诱导超敏C反应蛋白产生，对神经系统、造血系统等具有广泛生物学效应[18]。近年来研究显示[19-21]，血清高浓度IL-6能刺激机体合成和释放超敏C反应蛋白，激活补体和释放大量炎性因子，加重梗死部位脑组织损伤，同时诱导血浆纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)和纤维蛋白原的产生，形成血栓；肿瘤坏死因子(tumor necrotic factors，TNF)诱导IL-6的产生，并且IL-6还可以加强TNF的作用，形成恶性循环，加重炎性反应及组织损伤；IL-6诱导的免疫反应以及炎性反应与脑卒中的发生以及脑组织损伤密切相关。在本研究中,2组患者IL-6水平发病后均显著升高(P<0.05)，表明IL-6可能参与了急性脑梗死的发生和疾病的发展过程。而使用灯盏花素2周后，IL-6水平明显降低(P<0.05)，说明灯盏花素能显著抑制IL-6的生成与释放，由此推测灯盏花素可能通过抑制IL-6提高临床疗效，改善神经功能缺损程度。

Ang-2是一种分泌型的细胞因子，在脑梗死的急性期，Ang-2的水平显著上升[22]，与本文研究结果一致。其原因可能是急性脑梗死后人体处于应激状态，应激反应会导致外周血中Ang-2的水平升高。Inaba等[23-24]研究认为，在急性脑梗死时期，过高的Ang-2会加重梗死部位脑组织的损伤，原因可能为：①脑血流量显著降低；②脑组织缺血加剧了氧化应激反应，促使Ang-2和血管紧张素受体1(AT1)结合，增强了还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的活性，刺激了活性氧的生成；③Ang-2可以通过损伤血管内皮细胞引起脑微血管的机能异常；④激活AT1受体，急性脑梗死发生后，激活的AT1受体使缺血脑组织发生细胞凋亡和炎症反应，阻断AT1受体有助于脑缺血组织的恢复；⑤Ang-2能拮抗Ang-l，破坏血管的稳态，与内皮细胞的增殖有关。当存在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等促血管生成因子时，Ang-2竞争抑制Ang-l效应，促进血管结构松解，消除血管基底膜和周围细胞对血管形成的限制，并增加内皮细胞对VEGF等的敏感性，形成新的毛细血管[25]。本文发现，灯盏花素可降低血清中Ang-2的水平(P<0.05)，这可能是灯盏花素提高急性脑梗死患者临床疗效，改善神经功能缺损程度的另一因素。

血清NSE浓度是ACI评估预后的重要指标。NSE是大脑神经元和神经内分泌细胞一种标志酶，外周神经内含量比中枢神经内低很多，而在正常体液中含量甚微。当脑梗死后，破坏了神经细胞胞体的完整性，NSE迅速从细胞漏出进入细胞间隙，并可跨越血脑屏障，进入体循环，在血中浓度升高，血和脑中NSE的增多除了脑细胞破坏外，还因为脑组织缺血后继发能量代谢障碍，诱导了NSE基因的表达[26]。NSE被认为是脑组织损伤后的特异性蛋白，检测NSE为急性脑梗死发生提供了依据，也可反映脑组织损伤程度[27]。在本研究中,观察组在使用灯盏花素2周后，NSE水平明显降低(P<0.05)，说明灯盏花素能显著抑制NSE的生成与释放，由此推测灯盏花素可能通过抑制NSE提高临床疗效，改善神经功能缺损程度。

综上，治疗前2组ACI患者神经功能缺损程度评分升高，血NSE、Ang-2、IL-6升高，说明NSE、Ang-2、IL-6参与了脑细胞受损过程。治疗14d后神经功能缺损程度评分下降，血NSE、Ang-2、IL-6降低，提示患者神经细胞功能有所恢复，病情得以改善。灯盏花素治疗组在改善患者神经功能缺损程度，降低血NSE、Ang-2、IL-6幅度大于对照组，说明了灯盏花素治疗本病疗效更显著,发挥作用的机制可能与降低NSE、Ang-2、IL-6水平有关。

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(编校：王俨俨)

Effect of breviscapine on serum NSE, Ang-2 and IL-6 levels and its efficacy in patients with acute cerebral infarction

MA Jin1, YU Neng-wei2, REN Zhi-wen1, CHEN Min1Δ, WU Hang-hai1

(1.Department of Pharmacy, Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 2.Department of Neurology, Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo observe the efficacy of breviscapine in the treatment of patients with acute cerebral infarction and its effect on serum neuron specific enolase(NSE), angiotensin-2(Ang-2) and interleukin-6(IL-6) levels.Methods60 cases of acute cerebral infarction(ACI) patients from January 2014 to January 2015 in Sichuan Provincial People’s Hospital were selected and randomly divided into two groups, 30 cases in each group. All patients were given conventional western medicine treatment, and the observation group were also treated with breviscapine. After 2 weeks, the degree of neural function defect scores and efficacy were compared and the serum levels of NSE, Ang-2 and IL-6 were detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) and compared pre-and post- treatment between two groups.ResultsThe degree of neural function defect score post-treatment in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05). The overall response in observation group was 27 cases(90.00%), which was significantly higher than 20 cases(66.67%) in control group(χ2=4.81，P<0.05). The serum levels of Ang-2, IL-6 and NSE post-treatment in observation group were significantly lower than those in control group(P<0.05).ConclusionThe curative effect of breviscapine in treatment of acute cerebral infarction is significantly, which could improve the cerebral microcirculation, protect the brain tissue, and its mechanism may be through reducing the serum levels of NSE, IL-6 and Ang-2.

acute cerebral infarction; breviscapine; neuron specific enolase; angiotensin-2; interleukin-6

马进，男，硕士，副主任药师，研究方向：临床药学，E-mail：mmjinm@163.com；陈岷，通信作者，女，硕士，副主任药师，研究方向：临床药学，E-mail：17738733@qq.com。

R743.3

A

1005-1678(2015)11-0110-04