急性缺血性脑卒中部分危险因素聚集对患者发生复合结局的影响研究

龙振海，李 双，刘长江，周 蓦，王 萍，孙秀艳，张 屏，齐 萍，周 硕，佟伟军，李红美，许 锬

急性缺血性脑卒中的发病率、致残率、致死率均很高。为减少急性缺血性脑卒中对患者家庭和社会所带来的沉重负担，相关研究层出不穷。本研究探讨了白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高这些危险因素的暴露以及聚集对急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的影响，为降低急性缺血性脑卒中的致残率、致死率提供理论基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性纳入2009年6月—2012年5月在辽宁省阜新市中心医院神经内科住院的所有急性缺血性脑卒中患者，共3 151例。年龄40～99岁，平均(66.0±12.0)岁;男2 056 人 (占65.25%)，女1 095人 (占34.75%)。急性缺血性脑卒中的诊断符合中国脑血管病防治指南中的诊断标准［1］。纳入标准:(1)初发或复发急性缺血性脑卒中;(2)经过CT或MRI确诊为急性缺血性脑卒中;(3)年龄≥40岁。排除标准:(1)明确的肿瘤病史、自身免疫性疾病史;(2)入院前有明确的感染性疾病史;(3)有严重的肝、肾疾病;(4)病前任何原因所致日常生活不能自理者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集方法 采用统一设计的调查表，对3 151例急性缺血性脑卒中患者的人口学、生活方式、临床表现、现病史、既往史、体格检查、实验室检查、影像学检查结果等相关资料进行收集。在患者入院后24 h内完成血常规、血糖、血脂等指标的检测。

1.2.2 诊断标准 (1)高血压:收缩压 (SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 和/或 舒 张 压(DBP)≥90 mm Hg，或服用降血压药物者［2］。(2)高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)［3］。(3)血脂异常:血清总胆固醇 (TC)≥5.72 mmol/L，三酰甘油 (TG)≥1.70 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) ＜1.04 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L，以上四项只要满足其中一项即为血脂异常［4］。 (4)肾功能异常:男性:尿素氮(BUN) ＞7.14 mmol/L或血肌酐 (Cr) ＞106 μmol/L;女性:尿素氮 ＞ 7.14 mmol/L 或血肌酐 ＞ 97 μmol/L［5］。(5)白细胞升高:白细胞计数≥10.0×109/L［5］。 (6)清蛋白降低:清蛋白＜35 g/L［5］。 (7)纤维蛋白原增高:纤维蛋白原＞4.0 g/L［5］。(8)吸烟:平均每天吸烟1支及以上并连续1年及以上［6］。(9)饮酒:平均每周饮酒50 g(啤酒和果酒按相应的酒精含量计算)及以上并连续饮1年及以上［7］。

1.2.3 结局定义 患者出院时 (如果住院天数超过14 d，在第14天进行评定作为结局)，由经过统一培训的神经内科主管医师，按照Modified Rankin's scale(mRS)脑卒中量表对所有患者进行评分。患者存活出院时，mRS≥3分为残疾;如果死亡，则由医院内部的死因鉴定委员会确定其死因，由主治医生填写病例死亡登记表和死亡证明书，并将死亡的相关信息填写在病例调查表中，残疾或死亡为复合结局。以0分≤mRS≤2分为对照组，3分≤mRS≤5分为残疾组，mRS=6分为死亡组，3分≤mRS≤6分为残疾和死亡复合结局组。3 151例急性缺血性脑卒中患者中，对照组2 640例 (占83.78%)，残疾组 407例 (12.92%)，死亡组 104例(占3.30%)，复合结局组511例 (占16.22%)。

1.3 统计学方法 采用EpiData 3.1软件建立数据库，由数据核查人员对两次独立的数据库进行核查，发现不一致的数据，由专门人员通过查阅原始调查表予以纠正，并形成最终数据库。采用SAS 9.2统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以 (±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料以M(Q)表示，采用非参数检验;计数资料采用χ2检验。首先以出院复合结局作为应变量，以对照组赋值为0作为参照，复合结局组赋值为1，采用单因素Cox回归分析，探讨白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高与急性缺血性脑卒中患者发生复合结局的关系;为了进一步控制混杂因素，调整体温、卒中复发、肾功能异常、收缩压、舒张压及低密度脂蛋白胆固醇6个危险因素后，对上述因素进一步采用多因素Cox回归分析。再以无危险因素的病例组作为参比，与有1个、2个、3个及4个危险因素聚集的病例组比较，经单因素和多因素Cox回归分析，探讨白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高4个危险因素聚集成不同组合项数后，与急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的关系。计算出院时复合结局发生的比值比(hazard ratio，HR)及95%可信区间 (95%confident interval，95%CI)。并采用趋势χ2检验进行危险因素个数与发生复合结局危险性的趋势分析。以双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组急性缺血性脑卒中患者入院时的一般情况比较 对照组、残疾组、死亡组急性缺血性脑卒中患者在年龄，体温、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿素氮、纤维蛋白原水平，卒中复发、血脂异常、肾功能异常、白细胞升高、清蛋白降低、高血糖、纤维蛋白原增高发生率方面差异均有统计学意义 (P＜0.05)，其他方面差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1～3)。

2.2 白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高对急性缺血性脑卒中患者发生复合结局影响的单因素和多因素Cox回归分析 单因素Cox回归分析结果显示，白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高对急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的影响有统计学意义 (P＜0.05)。进一步控制混杂因素后，多因素Cox回归分析结果显示，白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高对急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的影响仍有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

2.3 白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高聚集对急性缺血性脑卒中患者发生复合结局影响的单因素和多因素Cox回归分析 单因素和多因素Cox回归分析结果显示，白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高危险因素个数为1个、2个、3个、4个时，对急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的影响均有统计学意义 (P＜0.05，见表5)。随着危险因素聚集个数的增多，急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的危险就更大，趋势均有统计学意义 (值分别为115.740、86.211，P＜0.000 1)。

表1 3组急性缺血性脑卒中患者入院时的一般情况比较〔计量资料，(±s)〕Table 1 Comparison of general data between the three groups at admission

表1 3组急性缺血性脑卒中患者入院时的一般情况比较〔计量资料，(±s)〕Table 1 Comparison of general data between the three groups at admission

组别 例数 年龄(岁)体温(℃)收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)对照组 2 640 65.6 ±11.9 36.3 ±0.4 152.2 ±24.2 89.6 ±13.5残疾组 407 67.0 ±12.9 36.4 ±0.5 155.5 ±28.2 91.8 ±15.4死亡组 104 70.7 ±10.8 36.6 ±0.7 153.3 ±32.6 91.3 ±18.9 F 4.88 17.37 3.18 4.67 P值值0.008 0.000 0.042 0.009

表2 3组急性缺血性脑卒中患者入院时的一般情况比较〔计量资料，M(Q)〕Table 2 Comparison of general data between the three groups at admission

表3 3组急性缺血性脑卒中患者入院时的一般情况比较〔计数资料，n(%)〕Table 3 Comparison of general data between the three groups at admission

表4 白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高对急性缺血性脑卒中患者发生复合结局影响的单因素和多因素Cox回归分析Table 4 Single-factor and multi-factor Cox regression analyses on the influence of four risk factors on the occurrence of composite outcome in patients with acute ischemic stroke

表5 白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高聚集对急性缺血性脑卒中患者发生复合结局影响的单因素和多因素Cox回归分析Table 5 Single-factor and multi-factor Cox regression analyses on the influence of the aggregation of four risk factors on the occurrence of composite outcome in patients with acute ischemic stroke

3 讨论

本研究采用Cox回归分析急性缺血性脑卒中患者部分危险因素聚集对出院复合结局的影响，结果显示白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高对急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局有影响。为探讨白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高这4个危险因素聚集成不同组合项数后对急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的影响，本研究以无危险因素病例组为参比，与有1个、2个、3个及4个危险因素个数的病例组比较，经单因素和多因素Cox回归分析后，结果发现，随着危险因素聚集数目的增多，急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的危险就更大。

Grau等［8］认为外周血白细胞升高可作为缺血性心脑血管病的预测因子。陆耀军［9］的研究表明，白细胞在脑卒中的发病和脑损害中起重要作用，在卒中的急性期，白细胞总数越高，近期神经功能预后越差，在临床上可作为判断病情及预后的参考指标。缺血性脑卒中的急性期，组织细胞缺血缺氧，白细胞一方面受到刺激后升高、聚集、黏附而阻塞血管，使局部血管的循环受阻;另一方面其可产生收缩血管物质，使血管收缩，进一步影响侧支循环的建立，使得缺血进一步加重。同时白细胞自身活化后释放白三烯、氧自由基、血小板活化因子等多种生物活性物质，参与组织损伤，可加重脑水肿，并使血-脑脊液屏障通透性增加，加重脑实质受损程度［10］。另外白细胞的升高提示患者可能存在感染，感染是造成患者结局不良的一个不容忽视的诱因。高血糖导致急性缺血性脑卒中患者出院复合结局不良的机制分析如下:高血糖可造成血液黏稠度升高，阻力增大，流速下降，同时可以诱发更多活性氧化簇中和血管壁上的一氧化氮，同时降低血管内皮细胞合成一氧化氮的能力，造成一氧化氮介导的血管舒张功能下降，加之其可抑制脑组织微循环的重建，故高血糖可加重脑组织缺血，使神经系统缺损症状加重。另外可导致乳酸和自由基的产生增加，细胞内钙超载，进一步加重脑组织损伤［11］。清蛋白是血液中激素、药物、氨基酸和游离脂肪酸的载体，同时能够维持胶体渗透压、保持血容量稳定［12］。在缺血性脑血管病发生时，如存在低蛋白血症，可加重脑水肿，同时使小血管灌注不足，加重脑缺血。清蛋白降低时脑内微血管内各种因子的黏附，游离脂肪酸的转运速度减慢，加速了脑组织损伤。纤维蛋白原升高时可通过刺激内皮细胞、平滑肌细胞的增生迁移，损害血管壁和患者的内皮功能。其升高后还会增加血液黏稠度，使血小板发生黏附、聚集反应，加快动脉硬化的速度，影响血液循环，促进血栓的形成［13］。

在临床工作中如果遇到白细胞升高、清蛋白降低、高血糖及纤维蛋白原增高这些危险因素存在时，提示急性缺血性脑卒中患者出院发生复合结局的危险大，且这几个危险因素聚集个数越多，患者发生复合结局的危险性越大。急性缺血性脑卒中患者上述指标异常，尤其是几个因素同时存在的情况下，一定要积极治疗，防止患者病情进一步恶化及预后不良。本研究结果存在一定的局限性，主要是:(1)本研究是回顾性研究，无餐后2 h血糖值，可能低估高血糖的比例，弱化危险因素对结局事件的作用;(2)本研究是单中心研究，可能导致研究结果偏倚。因此，今后应该进行大样本、多中心的临床随机对照试验来进一步检验上述研究结果。

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