经皮冠状动脉介入治疗术患者发生支架内再狭窄的影响因素研究

吴小朋，孙慎杰，张 娟，张兵兵，肖明洋，万大国

目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病 (冠心病，CHD)的发病率和病死率逐年增长，已经成为严重危害人类健康的疾病之一。经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)是其主要治疗手段之一，但支架内再狭窄(ISR)是影响远期疗效的重要因素，深入探讨PCI后ISR的发生机制和防治措施是当前研究的热点和难点之一。如何对PCI患者进行危险分层，预测ISR的发生，使患者最大限度获益，是人们一直关注的问题。血清总胆红素 (TBIL)日益突出的多效性备受人们关注，但关于血清TBIL水平与ISR相关性的研究较少。本研究对168例PCI患者的一般资料、术前冠状动脉造影情况及置入支架情况进行比较和分析，旨在探讨PCI患者发生ISR的影响因素，重点探讨血清TBIL水平对其的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月—2013年11月，在郑州大学第二附属医院经冠状动脉造影确诊为冠心病，成功行PCI，且在术后1年内完成冠状动脉造影随访的患者168例。其中，男124例，女44例;平均年龄为(65±8)岁。纳入标准:(1)年龄＞18岁;(2)术前冠状动脉造影示左主干管腔狭窄程度＞50%，分支血管管腔狭窄程度＞75%;(3)成功置入支架，无支架贴壁不良。排除标准:(1)既往有急性心肌梗死 (AMI)史、PCI史或冠状动脉搭桥术 (CABG)史;(2)伴严重左心功能不全;(3)伴严重肝功能损伤 (ALT＞80 U/L、TBIL＞34.1 μmol/L)，严重贫血 (血红蛋白 ＜90 g/L);(4)伴肾、肺、脑等重要脏器功能不全或其他类型心脏病 (如扩张型心肌病、瓣膜性心脏病等);(5)伴结缔组织疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤;(6)伴胆囊结石。根据随访时的冠状动脉造影情况，将患者分为ISR组和非ISR组。ISR诊断标准:经冠状动脉造影，证实支架植入段和包括支架近、远端各5 mm节段管腔直径狭窄≥50%。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 采用病历查询方式收集患者基线资料，包括患者的性别、年龄、BMI、冠心病危险因素 (高血压、高脂血症、糖尿病、家族史、吸烟等)、相关实验室检查指标、冠状动脉造影特征 (血管病变支数、病变部位)、支架置入情况 (支架直径、数量、长度)、术后服药情况 (患者植入药物洗脱支架后至少服用1年的氯吡格雷，同时服用阿司匹林肠溶片、他汀类药物、β-受体阻断剂及血管紧张素转化酶抑制剂类药物等)及复诊原因〔急性冠脉综合征 (ACS)、稳定型心绞痛 (SAP)、无症状复诊〕。

1.2.2 血清TBIL水平检测 所有患者分别在 PCI术前、复查冠状动脉造影前抽取静脉血5 ml，由郑州大学第二附属医院检验科采用ELISA法检测血清TBIL水平，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以 (±s)表示，组间比较采用t检验;计数资料采用χ2检验;PCI患者发生ISR的影响因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、高血压、高脂血症、复诊原因、冠心病家族史、平均年龄、BMI、ALT、AST、血尿素氮 (BUN)、血肌酐 (SCr)、尿酸 (UA)、左心室射血分数 (LVEF)比较，差异无统计学意义 (P＞0.05);吸烟、糖尿病、未规律服药、TBIL及胱抑素C(Cys C)比较，差异有统计学意义(P＜0.05，见表1、2)。

2.2 两组患者术前冠状动脉造影特征和支架置入情况比较 两组患者多支血管病变发生率、病变部位、支架数量及支架长度比较，差异无统计学意义 (P＞0.05);支架直径比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

2.3 不同血清TBIL水平患者ISR发生率比较 在复查冠状动脉造影前，168例患者血清TBIL水平的中位数为 9.8 μmol/L，最小值为 2.7 μmol/L，最大值为 17.1 μmol/L。采用四分位法，按血清TBIL水平将患者分为最低组 (n=41，TBIL≤8.4 μmol/L)、次低组 (n=41，8.5 μmol/L≤TBIL≤9.8 μmol/L)、次高组 (n=42，9.9 μmol/L≤TBIL≤14.5 μmol/L)及最高组 (n=44，TBIL≥14.6 μmol/L)。各组 ISR 发生率分别为 56.1%(23/41)、39.0%(16/41)、16.7%(7/42)及 11.4%(5/44)。4组患者ISR发生率比较，差异有统计学意义(χ2=25.27，P＜0.05);最低组和次低组患者的 ISR 发生率与最高组比较，差异有统计学意义 (=12.75，=8.43，P均 ＜0.008 3)。

表1 两组患者一般资料比较〔计数资料，n(%)〕Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 2组患者一般资料比较 (计量资料，±s)Table 2 Comparison of general data between the two groups

表2 2组患者一般资料比较 (计量资料，±s)Table 2 Comparison of general data between the two groups

注:TBIL=总胆红素，BUN=尿素氮，SCr=血肌酐，Cys C=胱抑素C，UA=尿酸，LVEF=左心室射血分数

组别 例数 平均年龄(岁)BMI(kg/m2)ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)BUN(mmol/L)SCr(μmol/L)Cys C(mg/L)UA(μmol/L) LVEF(%)非 ISR 组 117 64.8 ±9.2 23.8 ±5.0 30.3 ±14.5 34.2 ±15.0 14.3 ±6.5 4.1 ±1.2 89.8 ±15.7 1.0 ± 0.6 353.5 ± 90.2 54.6 ±5.7 ISR 组 51 66.6 ±9.0 23.5 ±5.3 31.9 ±10.9 35.9 ±15.2 10.6 ±4.7 5.5 ±1.5 93.6 ±17.3 93.6 ±17.3 354.3 ±115.3 53.2 ±7.1 t 0.22 1.64 0.98 0.16 2.74 1.25 1.44 2.70 1.67 0.14 P 值 0.82 0.10 0.33 0.87 0.01 0.21 0.15 0.01 0.10 0.89值

表3 两组患者术前冠状动脉造影特征和支架置入情况比较Table 3 Comparison of preoperative coronary angiography and stent implantation results between the two groups

2.4 PCI患者发生ISR影响因素的多因素Logistic回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的因素为自变量，以ISR为应变量，进行Logistic回归分析。结果显示，糖尿病、支架直径、TBIL及Cys C对PCI患者发生ISR的影响有统计学意义 (P＜0.05，见表4)。

表4 PCI患者发生ISR影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors for ISR in patients after PCI

3 讨论

PCI是治疗冠心病的有效且主要手段，PCI患者发生ISR的机制较复杂，主要与血管弹性回缩、内膜增生反应和炎性反应、血管重构有关［1］。ISR可以引起心肌长期供血不足，导致心肌细胞不可逆性损伤。因此对PCI患者进行随访，寻找有效、低廉、非侵入性检查方式，对预防ISR具有重大意义。

既往研究表明，糖尿病是PCI患者发生ISR的独立危险因素［2］，这是因为冠心病合并糖尿病时，患者体内的高血糖状态会使脂质代谢紊乱、氧化应激反应发生，加上葡萄糖的直接毒性作用等损伤血管内皮细胞，最终导致ISR发生［3］。因此，PCI患者应坚持服用他汀类药物，以预防ISR发生。PCI术中植入支架的直径与ISR的发生也有密切关系，小血管的直径较小，这可能是小血管内易发生ISR的原因之一［4］。有研究表明，Cys C在动脉粥样硬化、新生内膜形成、再狭窄、新生血管形成等病理过程中起着非常重要的作用［5］，其可以通过调节炎性反应促进冠状动脉粥样硬化的发展［6］。因此，Cys C水平与冠状动脉粥样硬化的病变程度密切相关。

与Horsfall等［7］的研究结果一致，本研究结果显示，正常范围内较低的血清TBIL水平是ISR的危险因素，而较高的血清TBIL水平是ISR发生的保护因素。TBIL是血红蛋白在肝细胞内经过一系列代谢反应产生的产物，曾被认为是一种代谢废物，常用于肝胆疾病的研究分析。近年来有研究表明TBIL是生理性、内源性抗氧化剂，可以抑制低密度脂蛋白 (LDL)的氧化修饰和清除氧自由基，抑制补体激活和炎性反应，从而防止动脉粥样硬化的发生［8］。

胆红素是一种抗氧化剂，可以抑制LDL通过过氧化反应生成氧化修饰低密度脂蛋白胆固醇(OX-LDL)，从而延缓动脉粥样硬化的发生［8］。OX-LDL可以直接损伤血管内皮细胞，促使血液中单核细胞转化成巨噬细胞，巨噬细胞通过其表面的清道夫受体大量摄取OX-LDL，而不受细胞内胆固醇含量的限制，进而形成大量泡沫细胞，使胆固醇在血管内膜下大量沉积，血管正常结构被破坏，中膜平滑肌细胞迁移、增殖，分泌细胞外基质，导致内膜增厚，血管腔狭窄［9］，这是TBIL防止动脉粥样硬化发生的主要机制。此外，TBIL还具有清除氧自由基、抑制基质蛋白激酶C激活、增加血红素氧化酶含量等作用，其抗感染和抗免疫反应正是抑制ISR发生的基础［10］。

综上所述，糖尿病、支架直径、TBIL及Cys C是PCI患者发生ISR的影响因素。术后复查血清TBIL水平并监测其动态变化，有助于评估ISR的发生风险。本研究样本量较小，且为单中心样本，故存在一定局限性。下一步应加大样本量，进行前瞻性、多中心的研究，以核实研究结果，为ISR的早期预防和控制提供依据。

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