辛伐他汀对中重度急性呼吸窘迫综合征患者炎性反应及凝血功能的影响

郭献阳，张 明，魏大臻，程碧环，庄荣

迄今为止，急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)的发病机制尚未完全阐明，但在损伤过程中，中性粒细胞激活与凋亡抑制、炎性反应、凝血纤溶系统的改变、氧化应激反应及内皮功能破坏等参与了ARDS的发生与发展［1-2］。近年来多项研究表明，他汀类药物具有抑制炎性递质的释放和血小板的聚集、抗凝、抗氧化、改善血管内皮功能、抑制系膜细胞增生和免疫调节反应等作用［3-4］。国外有研究显示，辛伐他汀能够抑制肺部及全身炎性反应，改善ARDS患者的器官功能障碍［5-6］。本研究旨在观察辛伐他汀对中重度ARDS患者炎性反应、血管内皮功能、凝血机制、器官功能及预后的影响，评估辛伐他汀临床应用的可行性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月—2014年4月在温州医科大学附属第二医院成人ICU入住的中重度ARDS患者40例，其中男31例，女9例;年龄27～70岁。患者的诊断均符合ARDS柏林标准。排除标准:(1)原有严重肝肾功能不全基础者;(2)因创伤导致肺以外其他脏器损伤者;(3)伴有肿瘤、血液系统疾病或免疫性疾病者;(4)年龄＞80岁者;(5)不能肠内营养者。本研究经本院医学伦理学委员会同意，研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 患者按照随机数字表法分为对照组和试验组各20例，两组均给予机械通气，采用压力控制模式，联合应用呼气末正压 (PEEP)，限制气道平台压低于35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，根据急性呼吸窘迫综合征协作网 (ARDSNet)公布的方法调整PEEP及吸入氧浓度 (FiO2);给予病因治疗及合理抗感染治疗;入科24 h后开始肠内营养支持;维持循环稳定的基础上给予合理液体管理;给予小剂量激素治疗7 d。试验组在此基础上给予辛伐他汀片 (杭州默沙东制药有限公司生产，批号120993，国药准字J20130181)，40 mg/d，夜间鼻饲，共28 d。

1.3 观察指标 于治疗前，治疗第14、28天，分别抽取患者股静脉血2.5 ml，置于抗凝管中，以3 500 r/min在离心机中离心10 min，离心半径16 cm，取上清液于-20℃保存待检。C反应蛋白 (CRP)测定采用速率散射比浊法，纤维蛋白原 (FIB)测定采用凝固法，纤溶酶原活性 (PLG)测定采用发色底物法，假性血友病因子 (vWF)测定采用免疫比浊法。另在同部位采血2 ml，按照上述离心后，采用ADVIA2400全自动生化分析仪 (西门子公司)检测丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)及肌酐 (Cr)水平。同时记录氧合指数 (PaO2/FiO2)，评估序贯器官衰竭估计 (SOFA)评分，观察机械通气时间、入住ICU时间、住院时间、28 d病死率及住院病死率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以 (±s)表示，采用t检验、双因素重复测量方差分析;计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者性别、年龄、ARDS病情及糖尿病、高血压检出率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 观察指标比较 CRP、FIB、vWF、TC、LDL、HDL及SOFA评分时间与辛伐他汀处理存在交互作用(P＜0.05);两组组内不同时间点 CRP、FIB、vWF、TC、HDL及SOFA评分比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。试验组机械通气时间、入住ICU时间及住院时间与对照组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);两组28 d病死率及住院病死率比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表2 两组不同时间点观察指标比较 (±s)Table 2 Comparison of observation indexes at different time points between the two groups

注:CRP=C反应蛋白，FIB=纤维蛋白原，PLG=纤溶酶原活性，vWF=假性血友病因子，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，PaO2/FiO2=氧合指数，SOFA=序贯器官衰竭估计

组别 例数 CRP(mg/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天FIB(g/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天PLG(mg/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天对照组 20 99 ±56 50 ±35 34 ±20 7.38 ±1.73 5.82 ±1.32 4.=1.443 F交互 =1.993，F时间 =66.670，F组间 =1.683 P 值 P交互 =0.010，P时间 ＜0.010，P组间 =0.983 P交互 =0.043，P时间 ＜0.010，P组间 =0.237 P交互 =0.143，P时间 ＜0.010，P组间 =0.202组别 vWF治疗前 治疗第14天 治疗第28天08±1.03 83±27 133±39 144±41试验组 20 120±76 39±36 18±10 7.49±1.69 5.27±1.25 3.17±0.86 88±24 129±36 167±43 F 值F交互 =4.872，F时间 =49.997，F组间 ＜0.010 F交互 =3.167，F时间 =132.686，F组间ALT(U/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天AST(U/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天对照组 356±102 297±94 205±81 52±25 67±31 39±17 62±2759±22 40±19试验组 371±114 221±78 154±63 57±26 61±29 42±18 66±29 56±21 36±16 F =0.016 F交互 =0.623，F时间 =21.256，F组间 =0.030 P 值 P交互 =0.020，P时间 ＜0.010，P组间 =0.056 P交互 =0.152，P时间 ＜0.010，P组间 =0.900 P交互 =0.481，P时间 ＜0.010，P组间 =0.863组别 CK-MB(mmol/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天值 F交互 =4.599，F时间 =75.482，F组间=3.900 F交互 =1.931，F时间 =35.627，F组间Cr(μmol/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天TC(mmol/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天对照组 12.5 ±7.9 14.6 ±8.2 11.6 ±7.2 75 ±25 89 ±31 67 ±204.83 ±1.36 4.24 ±1.27 3.86 ±1.02试验组 11.9 ±6.6 15.7 ±8.1 12.2 ±7.7 70 ±24 84 ±29 61 ±19 4.98 ±1.44 3.76 ±1.20 3.02 ±0.85 F =0.028 F交互 =4.234，F时间 =36.239，F组间 =2.983 P 值 P交互 =0.492，P时间 ＜0.010，P组间 =0.861 P交互 =0.583，P时间 ＜0.010，P组间 =0.873 P交互 =0.018，P时间 ＜0.010，P组间 =0.092组别 TG(mmol/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天值 F交互 =0.581，F时间 =9.820，F组间=0.031 F交互 =0.486，F时间 =19.624，F组间LDL(mmol/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天HDL(mmol/L)治疗前 治疗第14天 治疗第28天对照组 1.77 ±0.79 1.52 ±0.62 1.43 ±0.54 3.52 ±1.12 3.71 ±1.18 3.51 ±0.98 1.86 ±0.88 1.79 ±0.75 1.80 ±0.75试验组 1.80 ±0.86 1.36 ±0.49 1.12 ±0.39 3.47 ±1.09 3.04 ±0.92 2.82 ±0.74 1.88 ±0.86 2.12 ±0.94 2.44 ±1.03 F =3.260 F交互 =8.272，F时间 =5.566，F组间 =2.752 P 值 P交互 =0.165，P时间 ＜0.010，P组间 =0.193 P交互 =0.048，P时间 =0.082，P组间 =0.079 P交互 =0.001，P时间 =0.010，P组间 =0.105组别 PaO2/FiO2治疗前 治疗第14天 治疗第28天值 F交互 =1.844，F时间 =17.497，F组间=1.760 F交互 =3.151，F时间 =2.585，F组间SOFA评分(分)治疗前 治疗第14天 治疗第28天对照组111 ±33 148 ±39 166 ±42 8.4 ±4.1 6.6 ±3.9 5.5 ±4.2试验组 109 ±31 159 ±37 198 ±55 9.2 ±4.7 5.3 ±3.7 3.2 ±3.0 F=0.150=1.229 F交互 =7.172，F时间 =42.170，F组间 =2.153 P 值 P交互 =0.252，P时间 ＜0.010，P组间 =0.274 P交互 =0.003，P时间 ＜0.010，P组间值F交互 =1.405，F时间 =44.760，F组间

表3 两组患者观察指标比较Table 3 Comparison of observation indexes between the two groups

3 讨论

过度炎性反应引起的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤是ARDS发病的主要机制，凝血与纤溶系统在ARDS中也发挥重要作用［7-11］。ARDS发生时内皮细胞变性、通透性增加，导致vWF大量释放入血，同时释放多种活性物质，血小板聚集黏附增强，致微血栓形成、微循环障碍，进一步损伤内皮细胞。纤维蛋白降解产物，尤其是碎片D，能直接损伤血管内皮细胞，增加血管通透性。vWF作为血管内皮细胞功能的特异性标志物，其变化程度可能与ARDS的预后关系密切。van der Heijden等［12］发现，脓毒症或ARDS患者血清vWF水平较非脓毒症或非ARDS者明显升高。Ware等［13］发现，ARDS患者vWF水平与器官功能障碍的持续时间呈正相关，且死亡组vWF水平显著高于存活组。另有研究表明，急性肺损伤患者早期血浆vWF抗原水平升高且与病死率呈正相关［14］。同时，观察发现ARDS病情发展高峰期时常出现FIB增高，而治疗后降低［15-16］。

研究发现，他汀类药物除具有降脂作用外，尚有多种效应，包括改善内皮功能、抗感染、抗氧化、免疫调节、降压、抑制血栓形成等作用［3-4］。他汀类药物几乎能抑制各种因素诱发的核因子κB(NF-κB)活性增强［17］。在细胞水平，辛伐他汀可通过诱导炎症型M1型巨噬细胞转化为抗感染型的M2型巨噬细胞而发挥抗感染作用［18］。宋颖等［19］研究发现，经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)术前一次性给予辛伐他汀片40 mg与20 mg比较，40 mg组术后12 h一氧化氮 (NO)高于20 mg组，而内皮素1(ET-1)、白介素10(IL-10)、高敏C反应蛋白 (hs-CRP)低于20 mg组，提示辛伐他汀具有较强的抗氧化及抗感染作用且与剂量相关。本研究两组经治疗后，CRP均降低，但时间因素比较有意义，提示两组CRP下降幅度不同，辛伐他汀具有抗感染功能。此外，有动物实验提示，脓毒症大鼠血管内皮细胞受损大量释放vWF和血小板活化因子 (PAF)，两者水平升高明显，而辛伐他汀对脓毒症大鼠血管内皮具有保护作用，与其降低 vWF和PAF水平有关［20］。汪日红等［21］研究显示，辛伐他汀纳米粒具有降低脂多糖诱导的内皮细胞损伤作用。最近有研究表明，辛伐他汀可显著改善急性心肌梗死 (AMI)患者炎性反应和血管内皮功能［22］。有报道提示，较大剂量辛伐他汀 (40 mg)降低FIB，具有抗凝作用［23］。亦有研究指出，辛伐他汀预处理能改善脓毒症大鼠的凝血功能［24］。在本研究中，辛伐他汀治疗后FIB降低，提示辛伐他汀能够改善凝血功能，与文献报道相似。

因此，针对ARDS的发病机制，结合辛伐他汀的药效作用，提示辛伐他汀对ARDS有治疗作用。Craig等［25］对60名急性肺损伤 (ALI)患者的随机双盲对照试验表明，辛伐他汀能够降低ALI患者肺泡灌洗液白介素8(IL-8)和血浆CRP水平，改善肺呼吸力学、氧合和肺外器官功能，但并不影响病死率。本研究发现，试验组治疗后CRP下降，SOFA评分降低，能够提早撤离呼吸机，与文献报道相似。炎性反应减轻、内皮功能及凝血功能改善可能是ARDS患者预后改善的原因之一。虽然辛伐他汀组28 d病死率及住院病死率下降，但两组无显著差异，可能与病例数偏少及组内中度ARDS例数居多而重度ARDS居少、治愈率普遍较高有关。增加病例数或筛选入选病例可能会对病死率产生影响。

综上所述，辛伐他汀能够减轻ARDS患者的炎性反应，改善内皮及凝血功能，帮助患者尽早撤除呼吸机。但其机制复杂，需在今后的研究中进一步揭示。

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