转录共激活分子PGC－1α与肥胖者减体重研究现状的探讨

林文弢，吴菊花，鞠丽丽，翁锡全，徐国琴

(1.广州体育学院;广东广州 510500;2.上海体育学院，上海 200438)

肥胖及其并发症的发病率显著上升，严重威胁人类身体健康，已成为全球性问题。而静坐不动往往易导致代谢缓慢，脂肪累积，进而导致肥胖发生率增加［1］。同时，研究显示肥胖人群对于运动的倾向性更低。此外，缺乏运动和肥胖对于慢性疾病发生而言，两者是非直接相关的危险因素。事实上，缺乏运动往往会导致患有慢性疾病的患者身体状况更加恶化，而与患者的BMI并未关系。因此，作为一种单独的危险因素，缺乏足够运动往往会加剧肥胖所致的恶化状况［1］。确切而言，一个多世纪前，已经有研究发现:在肥胖状态下，肥胖组织会分泌出高浓度的“脂肪细胞因子”［2，3］，无论在啮齿动物或者人类身上都已得到证实［4］。由此，我们推测，缺乏运动与肥胖两者间，在某些特殊分子机理研究中存在负相关作用，肥胖与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活分子1α(PGC－1α)可能存在有负相关作用。而进行持久有效地控制体重，则需要多种方案，例如药物治疗，运动减重，或者饮食干预等手段。如何高效对肥胖患者进行体重控制，这可能会成为日后许多学者着眼之处。PGC－1α是目前所发现的一种新型转录共激活因子，主要介导于骨骼肌对耐力运动的一些适应性反应，是耐力性运动控制体重的一个潜在靶标，同时PGC－1α与棕色脂肪分化等脂肪代谢方面联系紧密，本文主要回顾PGC－1α的对机体的调节适应性，调节新陈代谢和提高骨骼肌产热能力，以及在棕色脂肪分化中所起的作用，为研究高效控制体重的学者提供一定理论参考。

1 转录共激活分子PGC－1α及作用

PGC－1α是PPARγ的转录共激活因子［5］，包含1个 RNA结合域及2个富含丝氨酸及精氨酸残基的RS区域，可与RNA聚合酶II的C末端区相互作用。PGC－1α还含有可被蛋白激酶－A磷酸化的3个位点及1个介导核受体与辅助活化因子相互作用的LXXLL域。PGC－1α的N末端转录活性区，是与几种转录因子相互作用的区域:其在核内以多种蛋白复合体的形式存在，可作用于多种核受体，如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)、雌激素相关受体(ERRs)、肝细胞核因子 4α(HNF4α)等，以及其他一些转录因子，包括核呼吸因子(NRFs)等来完成细胞信号传导通路，这些结构特征决定了PGC－1α能够参与多种组织的能量代谢过程，是机体新陈代谢中的一个重要分子。

PGC－1α具有组织表达特异性特点，主要表达于线粒体丰富的组织，比如骨骼肌、脂肪、心脏及肝肾等能量要求高，线粒体丰富的组织，而其他组织表达较少或者没有，促进线粒体生成，对于脂肪酸氧化起着重要调控作用，参与糖代谢、脂代谢，参与到多种促进机体适应性产热的活动中，是治疗糖尿病、肥胖等代谢类疾病的新靶点［6］。PGC－1α参与线粒体生物合成、提高线粒体呼吸与氧化功能，调节适应性产热、增加能量消耗、骨骼肌纤维类型转化等过程中发挥重要作用。PGC－1α参与肝细胞脂质代谢，从而减少脂肪在肝脏中的沉积。PGC－1α参与骨骼肌中脂肪酸氧化。PGC－1α依赖于细胞类型从而激活解耦联蛋白的表达，增加整体呼吸能力、调节适应性产热，并促进线粒体合成及与呼吸作用相关基因的表达，增加能量消耗，减少肥胖的发生。PGC－1α通过调节包括PPARγ、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、雌激素受体(ERRα)、核呼吸因子(NRF－1、NRF－2)等细胞因子，进而影响线粒体生成和脂肪酸氧化;PGC－1α除了对线粒体生成起到重要调控作用外，对某些脂肪酸代谢酶表达也具有重要调控作用。在骨骼肌中，调控脂肪酸合成或氧化代谢关键酶有肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT－1)，中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)，这两种分子是调控长链脂肪酸进入线粒体的重要酶，在脂肪酸氧化中起着重要作用。PGC－1α可以调控脂CPT－1及 MCAD［7］;PGC－1α 还可以促进脂肪酸转运体(FAT/CD36)表达，而FAT/CD36在骨骼肌中的脂肪酸转运过程中起着重要作用，影响骨骼肌中的脂肪酸代谢［8］;解偶联蛋白3(UCP3)是解偶联蛋白(UCP)家族蛋白成员之一，通过氧化磷酸化促进ATP合成，促进脂肪酸氧化，并有促进生热的功能。UCP3生理水平的 过表达，表明小鼠骨骼肌脂肪酸氧化增强［9］。PGC－1α可以上调UCP3在骨骼肌的表达，进而有利于骨骼肌中的脂肪酸氧化［10］。研究发现［11］，PGC－1α可调控由骨骼肌分泌的含III型纤连蛋白域蛋白5(FNDC5)和irisin，进而通过调节骨骼肌内脂肪酸代谢，增强运动锻炼对代谢类疾病(如肥胖等)的有益影响。

2 转录共激活分子PGC－1α控体重作用机制的探讨

2． 1 转录共激活分子 PGC－1α增强棕色脂肪生热功能

脂肪细胞是机体能量平衡调节的重要组成部分之一，并由于自身固有的储存过剩能量的功能，因而在肥胖形成中起到关键作用。脂肪组织由两种不同类型脂肪细胞构成:白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。当机体能量过剩时，白色脂肪细胞以甘油三酯形式储存为脂肪，当机体饥饿状态下，白色脂肪细胞则以游离脂肪酸形式释放供能。与之相比，棕色脂肪进行甘油三酯氧化供能，释放热量，即机体进行生热作用［12］，可为啮齿动物和其他哺乳动物寒提供一个生热保护。棕色脂肪在成人机体中的重要性，尚未得到清晰认识，同时，部分研究发现在成人机体中存在着一些功能性的棕色脂肪。目前，研究热点多集中于棕色脂肪在啮齿动物中的减肥作用［13］。由于棕色脂肪可通过线粒体呼吸酶—解偶联蛋白1(UCP1)的生热作用，将甘油三酯氧化供能，以热能形式散掉，减少ATP储存，因此，棕色脂肪可降低肥胖发生率［14，15］。

可调控棕色脂肪的转录因子包括过氧化物酶体增殖物受体激活受体γ(PPARγ)［16］，过氧化物酶体增殖物受体激活受体α(PPARα)［17］，甲状腺受体，激活转录因子 2(ATF －2)等。可共调控棕色脂肪的因子包括RIP140，PRDM16［18］，转录共激活因子PGC－1α等。PPARγ可直接促进脂肪细胞分化，使白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞，而PGC－1α作为PPARγ的转录共激活因子，可促使PPARγ表达增加，进而促进脂肪细胞分化。研究显示，PGC－1α并未直接促进棕色脂肪细胞生成，而在棕色脂肪进行生热作用时，对UCP1等生热基因进行调控，进而促进生热功能进行［19］。冷暴露或者服用cAMP制剂时，PGC－1α可上调UCP1和部分棕色脂肪基因选择性表达，增强棕色脂肪生热功能［19］。由于棕色脂肪中富含线粒体，因此，在线粒体生成与棕色脂肪分化过程中，PGC－1α必不可少。虽然PGC－1α对于脂肪细胞分化并非必不可缺，但PGC－1α对于棕色脂肪表型发展具有重要作用，是棕色脂肪分化中一个重要影响因子［19］。同时，PGC－1α可诱导 UCP1、Dio2基因表达和线粒体生成，而后两者则决定棕色脂肪细胞的特异性分化。然而，有学者研究［20］发现，对白色脂肪细胞CV－1进行含有PGC－1α腺病毒转染后，该细胞不仅具有白色脂肪细胞自身所具有的功能，同时也增加了棕色脂肪细胞所有具有的功能，表明PGC－1α促使白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞。目前，对于PGC－1α在脂肪细胞分化和棕色脂肪细胞转化的研究机制中尚存在争议，但是，无论何种研究均进一步证明PGC－1α在脂肪细胞分化、棕色脂肪生热功能中起着重要作用，然而，机理尚不清楚，仍需我们进一步深入研究探讨。

以上研究表明，诱导白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化可能会成为控制体重研究的一个新方向，而PGC －1α在白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化过程中起重要作用，针对饮食习惯所造成的体重过重或者肥胖，研究者可将PGC－1α作为一个控制体重，减少肥胖的新型药剂研究分子进一步深入研究，未来，其可能也是未来减肥药物研究的一个新靶点，可为肥胖治疗提供新型的药物。

2． 2 转录共激活分子PGC－1α调节骨骼肌脂代谢，促进骨骼肌细胞产热

PGC－1α是适应性锻炼的枢纽，适当运动可促进机体PGC－1α生成增加。运动促使骨骼肌收缩，骨骼肌收缩可活化更多级联信号，最终增强PGC－1α的表达水平与活性。AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)与p38丝裂原活化蛋白激酶类在骨骼肌收缩时，都会反应性磷酸化［21］，随之活化PGC －1α。适当运动也可通过去乙酰化作用，进而活化PGC －1α［22］，包括通过SIRT1(沉默交配型信息调节子2同源1)［22］在内的几种机制可通过调节去乙酰化水平，或者通过排除胞核乙酰基转移酶GCN5抑制乙酰化作用［23］，进而作用于PGC －1α，改变PGC－1α活性。由此，我们可推测骨骼肌中的PGC －1α可随着骨骼肌收缩发生不同变化，而PGC－1α生成多少及其活性高低可能在骨骼肌代谢中起着重要作用。

骨骼肌受内分泌器官调节，适当运动后，骨骼肌可释放肌细胞因子［24］。然而，PGC －1α是否参与肌细胞因子的生成与释放?在功能丧失小鼠的PGC－1α基因表达的研究中，小鼠骨骼肌表现出系统性、低水平、慢性炎症介质白细胞介素6和肿瘤坏死因子α循环升高的特点［25］，由此可推断PGC －1α对于肌细胞因子的生成与释放有着重要影响。然而，是否PGC－1α的异位表达反过来削弱了肌肉细胞因子的合成与释放，目前尚未得到证实。由此，我们可推测在骨骼肌脂代谢过程中，PGC－1α可能起着重要桥梁作用。PGC －1α可协调骨骼肌新陈代谢，并增强其代谢活性。在增强其新陈代谢基础上，PGC－1α对骨骼肌的影响广泛，可协调增大以下介质:脂质氧化(MCAD，CPT1)、柠檬酸合成酶和氧化磷酸化(复合物I至IV的亚基)［26］。PGC －1α调节其过程十分重要，因为过度或失衡的氧化代谢均会损害胰岛素敏感度;PGC－1α显著减少，脂肪酸释放入血液循环并导致胰岛素抵抗［27］，由此，我们可推测PGC－1α在脂代谢中具有关键作用，而在肥胖人群中，脂代谢往往易发生紊乱，未来，PGC－1α可能会成为治疗脂代谢紊乱的一个新靶点。

PGC－1α可抑制脂肪酸合成过程中过度激活的脂质代谢调节所带来的负面影响。PGC－1α可升高脂抑制因子的氧化水平(ACC2)，ROS生成拮抗剂(解偶联蛋白3和腺嘌呤核苷酸转运体)，以及ROS－解毒酶［28］。由于PGC－1α整体基因表达模式尚不清楚，但脂肪酸的氧化水平升高和线粒体膜增强对其有潜在的影响［28］。因此，平衡PGC－1α对增加脂肪酸β－氧化及其后的循环和氧化磷酸化具有重要调节作用。脂肪酸氧化和氧化负调节，通过PGC－1α磷酸化增强新陈代谢的灵活性和抑制过度氧［28］。

机体重要的耗能方式之一即适应性产热，而哺乳类动物的适应性产热主要发生在骨骼肌和棕色脂肪中，而PGC－1α在骨骼肌和棕色脂肪的产热耗能过程中发挥重要作用，机制在于:一、线粒体合成增加，PGC －1α与核呼吸因子(NRFs)结合，促进线粒体转录因子激活，而线粒体转录因子是参与线粒体合成的关键因子，终促使线粒体生成增加，细胞呼吸加快，产热增多;二、提高线粒体β氧化和线粒体解偶联呼吸，PGC－1α可以调控脂肪酸β氧化中的CPT－1及MCAD［12］。除此之外，PGC－1α也可与PPARγ、维甲酸受体、甲状腺素受体等等结合，促进视黄醇复合物生成，进而启动UCP－1基因转录及其转录后再加工过程，从而提高线粒体解偶联呼吸效率［29］。

PGC －1α可增加葡萄糖摄取和能量物质选择［30］。通过丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)抑制丙酮酸脱氢酶复合物的活性使葡萄糖被转移，以避开糖酵解和有氧氧化，进而减少乳酸产生，由此，进一步证实葡萄糖氧化率受PGC－1α生成影响。而葡萄糖是用来补充糖原储存或作为底物从脂类基因上游参与磷酸戊糖途径［30］。事实上，PGC －1α调控的表达进一步通过其相互作用的脂肪酸合成酶启动子与肝X受体(LXRa，NR1H3)实现，PGC－1α驱动基因参与脂质酯化反应中的表达成甘油三酯类［30，31］，随后，骨骼肌内脂质积累。因此，PGC －1α 主控调节是通过骨骼肌诱导和控制分解代谢和合成代谢途径。那么是否骨骼肌内的PGC－1α在能量消耗中发挥作用?能量消耗三个主要组成部分如下:基础代谢率，饮食诱导的产热和产热活动。基础代谢率是指人体完全休息状态下消耗的能量。静坐人群为例，基础代谢率占约每日总能量消耗的60%;饮食诱导的产热与消化相关的能量消耗，约占每日总能量消耗的10－15%;产热活动还需要进一步分解成两个子部件:非运动活动产热［32］(包括坐立不安，肌肉张力和姿势维护和日常的其他低级别的体力活动［33］)和运动相关的活动产热。参照久坐不动状态下的能量消耗(即基础代谢率的总和产热和非锻炼活动生热)，并针对能量消耗锻炼。骨骼肌约占体重的40% ，在缺乏体力活动时，消耗的能量占总能量的20－30%。PGC －1α可能提高久坐不动状态下的能量消耗。事实上，研究表明:表达PGC－1α的腺病毒肌细胞在体外能升高耗氧量和质子逃逸［34］。PGC －1α 过度生理活动增加小鼠线粒体氧耗［35］。骨骼肌PGC －1α使得能量支出异常［31］，增大肌肉耗氧量可能是过度温和地影响整个身体的能量消耗，但是仍无法进行检测或补偿。根据马尔萨斯定律，久坐不动状态下PGC －1α产生能量消耗的效果可能很显著，但也至今没有在体内找到确凿的实例进行阐述。但是PGC－1α对于机体生热方面的作用已在众多研究中得到证实，未来研究中，PGC －1α可能会成为骨骼肌生热功能研究的一个重点［36］。

3 结语

在仅增强局部组织PGC －1α水平情况下，PGC －1α对控制体重和血糖平衡有积极促进作用。针对PGC －1α，进行适当运动锻炼，在能耐受的水平以达成能量守恒并发起代谢循环，可能对肥胖、肥胖相关合并症和长期控制体重的有效方法。综上所述，PGC－1α的作用功能对于一些慢性疾病，例如肥胖、糖尿病等具有重要影响，研究PGC－1α的生理生化功能将为治疗肥胖、糖尿病等相关疾病提供新的理论依据，然而，PGC－1α的确切功能及作用机理尚未完全清楚，比如，PGC －1α在骨骼肌中脂肪酸氧化功能中如何调节;PGC－1α在白色脂肪向棕色脂肪转化过程中，是否有其他共同作用因子;PGC－1α是否能够作为减肥中安全的药用制剂等等，这些尚待我们进行深入系统的研究。因此，在未来数年内，PGC －1α可能会成为慢性疾病机制研究中的一个新热点。

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