临床药师参与1例急性弥漫性肺间质病变的药物治疗实践

郝忻伟，孙 铜

(1.济钢总医院药剂科，山东 济南 250101;2.山东省执业药师协会，山东 济南 250101)

弥漫性肺间质病变是以弥漫性肺泡单位慢性炎症和纤维化为主要病理特征的一组疾病，可见于多种病种，临床诊断有时较困难［1］。其治疗主要是对症处理，对存在感染的病例，根据病原菌选择抗感染药物，此外，糖皮质激素类药物作为肺间质病变的常用治疗药物，其剂量的调整、疗程的控制在该类疾病的治疗中十分重要，因此，加强药学服务十分必要。现将临床药师参与的1例急性弥漫性肺间质病变的治疗过程进行分析，以探讨药师在该重症治疗过程中的药学服务，切实发挥临床药师的作用。

1 病例资料

患者，青年女性，体重38 kg，身高162 cm，因“咽痛流涕半月，胸闷憋喘12 d”入院。2014年11月26日外院胸部计算机断层摄影肺血管造影(CTPA)示:双肺弥漫性结节及小结节，性质待定，过敏性肺泡炎待排;右肺上叶陈旧结核可能。入院诊断为弥漫性肺间质病变，急性粟粒性肺结核，急性间质性肺炎?

2 药物治疗过程

患者2014年11月29日入院后胸部CT提示:双肺弥漫性间质病变，右肺上叶可见纤维钙化灶，C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)均显著升高，因此综合影像学特点及临床症状，考虑粟粒性肺结核可能性大，但同时不排除特发性间质性肺炎、病毒感染等。遂给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg qd治疗8 d、奥司他韦口服抗病毒治疗10 d、替考拉宁200mg qd抗感染治疗8 d、亚胺培南0.5 g q 6 h抗感染治疗6日后降阶梯改为哌拉西林/他唑巴坦治疗16 d，同时应用四联抗结核药物。患者喘憋症状较前明显好转，遂于2014年12月3日将甲泼尼龙琥珀酸钠改为甲泼尼龙片24mg qd口服，患者喘憋症状逐渐减轻，可轻微活动。4日测患者血常规，血沉、PCT较前好转，T－sport结果阳性。停用替考拉宁，单用哌拉西林钠他唑巴坦抗感染。9日复查胸部CT双肺弥漫性间质病变较前减轻，遂于11日将甲泼尼龙片减量至16mg。

但于14日患者出现低热、咽痛，药师与医师讨论后考虑为激素减量过快引起，遂将甲泼尼龙片增至24mg qd，后患者未再发热，15日停用哌拉西林钠他唑巴坦。17日测血常规中性粒细胞比例略高，白细胞计数无明显异常，药师同医师讨论后认为抗感染指征不充分，因此未加用抗生素治疗。18日患者再次出现发热(37.7℃)、活动量较前减少、喘憋症状较前略有加重，考虑患者使用激素近一个月，不排除合并感染，因此给予盐酸莫西沙星注射液0.4 g ivdrip qd抗感染，痰热清注射液清热解毒，后患者未再发热，用药11日后停药。但22日复查胸部CT较前加重，遂于24日将激素加量，改为甲强龙40mg qd ivdrip 15 d，激素增量后患者喘憋症状较前缓解，无发热，无咳嗽、咳痰，遂停甲泼尼松琥珀酸钠，药师建议改为甲泼尼龙片早20mg、下午12mg口服，医师采纳，后患者症状逐渐好转，2015年1月16日复查胸部CT示:双肺弥漫性间质性病变，较前减轻。患者于1月25日出院，院外继续应用四联药物抗结核治疗、激素、保护胃黏膜治疗，半年后复查。

3 用药分析与药学监护

3.1 主要治疗用药分析

3.1.1 抗结核治疗 急性粟粒性肺结核有3类高危人群，儿童或抵抗力较差者、免疫缺陷者、孕妇。此患者体重轻(BMI:14.5)，营养较差，自述平时体质弱，免疫力较低，具有发热、盗汗等症状，T－sport实验阳性，且影像学支持，急性粟粒性肺结核可能性大，因此初始治疗根据中华医学会2013年《肺结核诊断与治疗指南》，给予“异烟肼片0.3 g qd、利福平胶囊 0.45 g qd，吡嗪酰胺片 0.75 g bid，乙胺丁醇片0.75 g qd”药物治疗［2］。后患者行CT引导下胸腔穿刺活检，病理结果回示:少量肺组织，可见非坏死性肉芽肿，肺结核尚不能完全排除，因此继续抗结核治疗，但该患者抗酸杆菌涂片检查阴性、患者需继续抗结核治疗。肺穿刺活检行实时定量聚合酶链反应(PCR)检测结果显示结核阴性，根据菌阴肺结核诊断标准，目前无法完全确诊为粟粒性肺结核，属于诊断性抗结核治疗。

3.1.2 抗菌药物的使用 患者入院测血氧饱和度90%，病情较重，因患者严重憋喘，病情危重，初始治疗给予亚胺培南西司他丁钠联合替考拉宁“重拳出击”抗感染治疗。亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，既具有第一代头孢菌素强大的抗革兰阳性菌的作用特点，又具有第三代头孢菌素对阴性杆菌产生的广谱β内酰胺酶的高度稳定性，对阴性杆菌，包括耐药阴性杆菌有极强的抗菌活性，极易对β－内酰胺类抗生素产生耐药性的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌、脆弱拟杆菌等，对该药也高度敏感。因此其抗菌谱几乎包括了临床上所有的有意义的致病菌。替考拉宁对厌氧的及需氧的革兰阳性菌均有抗菌活性，其抗菌谱范围同万古霉素相似。由于替考拉宁独特的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株。所以对青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素和氯霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍对替考拉宁敏感。二者联用，基本覆盖临床所有有意义的致病菌，包括各种耐药菌。治疗6日患者症状持续好转后，又根据药敏实验结果将亚胺培南西司他丁钠降阶梯为哌拉西林钠他唑巴坦，哌拉西林钠他唑巴坦对呼吸道常见病原菌具有较好的广谱抗菌作用。使用哌拉西林钠他唑巴坦抗感染14日，憋喘症状减轻，肺炎抗感染疗程已满，停用抗感染药物。但患者后于2014年12月18日再次出现发热、喘憋症状较前略有加重，考虑患者激素治疗近1个月，有一定程度的免疫抑制，不能排除合并感染，而查G试验、GM试验均为阴性，且胸部CT表现不典型，暂不考虑真菌感染可能，因此可能合并细菌感染可能性大，给与莫西沙星0.4 g qd抗感染治疗。莫西沙星为第四代喹诺酮药物，抗菌谱广，对呼吸道常见致病细菌及部分耐药菌均有较高抗菌活性，此外对肺炎衣原体、支原体、军团菌以及脆弱拟杆菌等厌氧菌也有较强抗菌作用。莫西沙星在支气管、肺组织药物浓度可高于或等于血药浓度，其消除半衰期为约12 h。综上所述整个抗菌药物的应用过程遵循了重症患者“重拳出击”、症状控制后“降阶梯”并根据药敏结果及病原学选择抗菌药物的原则，用法用量适宜，疗程得当。

3.1.3 糖皮质激素的使用 糖皮质激素可以减轻全身炎症反应，从而改善机体的一般情况。另外，应用激素不仅能减轻肺的渗出、损伤，也可防止或减轻后期的肺纤维化［3］。Agustí等［4］的研究表明:短期应用糖皮质激素，不仅抑制炎症反应，而且可降低患者的死亡率，预后较好。该患者不排除特发性间质性肺炎，在特发性间质性肺炎中对糖皮质激素治疗效果较好的有隐源性机化性肺炎(COP)及非特异性间质性肺炎(NSIP)两种类型。NSIP及COP目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程都尚无充足的循证医学证据。建议起始剂量为泼尼松(或等效剂量甲泼尼龙或泼尼松龙)0.75～1mg·(kg·d)－1，4 ～12 周左右对病情和疗效进行评估，逐渐减量至维持剂量，一般疗程6～12个月。如治疗效果不佳，应停药或改用其他药物治疗。IPF特发性肺纤维化建议起始剂量为泼尼松(或等效剂量甲泼尼龙或泼尼松龙)0.5mg·(kg·d)－1，口服 4周左右对病情和疗效进行评估，然后0.25mg·(kg·d)－1，口服 8 周，然后减量至每日 0.125mg·kg－1或 0.25mg·kg－1隔日1 次服用。一般治疗3个月观察疗效，若耐受好，可继续治疗至少6个月。如治疗效果不佳，应停药或改用其他药物治疗。患者肺部间质病变的另一种可能是结节病，首选口服糖皮质激素治疗。治疗4周后评估疗效，如有效，则逐渐减量至维持剂量5～10mg·d－1。疗程6～24个月，一般至少1年。如停药后病情复发，再次糖皮质激素治疗仍然有效，并在必要时加用免疫抑制剂治疗［5］。

患者在2014年12月11日激素减量后出现发热、咽痛症状，在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现反跳现象，表现为使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。例如结节病在停药后病情复发，再次糖皮质激素治疗仍然有效。

3.2 药学监护

3.2.1 肝肾功能的监测 抗结核药物多可引起肝功能的损害，且发生率较高，多种药物联用时更宜发生，因此在疗程的前3个月应密切随访有无肝毒性征象出现，转氨酶测定结果≥正常值的3倍时宜及时停药并进行保肝治疗。如异烟肼可引起轻度肝损害如一过性血清转氨酶增高、黄疸等。吡嗪酰胺最常见不良反应也为肝脏损害，如血清转氨酶升高，甚或出现黄疸。而与异烟肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性较低，但在肝功能减退时也需减少剂量［6］。抗菌药物替考拉宁也可引起血清转氨酶和/或血清碱性磷酸酶增高。亚胺培南西司他丁钠可引起血清转氨酶，胆红素和/或血清碱性磷酶升高;肝衰竭(罕见)，肝炎(罕见)和暴发性肝炎(极罕见)。利福平可产生急性溶血或肾功能衰竭，引起尿液混浊或血尿，目前认为产生的机制是免疫反应所致;异烟肼在肾功能严重减退者则需减量。替考拉宁也可引起肾脏损害，引起血清肌酐升高甚至肾衰。

3.2.2 血液学变化 异烟肼可引起贫血、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多等，也可引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等;利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。亚胺培南可引起嗜酸细胞增多症、白细胞减少症，中性白细胞减少症等血液系统不良反应。

3.2.3 神经系统毒性 询问患者有无手足发麻等感觉异常、肌力减退、反射减弱、肌痛等，异烟肼常见不良反应为周围神经炎，严重者还可有肌肉萎缩及共济失调等。另需注意使用抗结核药物期间不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。替考拉宁也偶可引起头晕，头痛等中枢神经系统反应。与其它β－内酰胺抗生素一样，已有报道亚胺培南西司他丁钠可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛，精神障碍，包括幻觉、错乱状态或癫痫发作［7］。

3.2.4 监测血清尿酸浓度 吡嗪酰胺可引起关节痛，主要发生在大关节，多在开始用药的1～2个月内，可能由于吡嗪酰胺促进肾小管对尿酸的重吸收，引起血清尿酸浓度增高，停药后即缓解，必要时采用阿司匹林或其它镇痛药、丙磺舒等。与利福平同服时，吡嗪酰胺引起关节痛者明显减少，可能系利福平抑制肾小管对尿酸的重吸收，减少了尿酸在关节中沉积。乙胺丁醇由于可使血清尿酸浓度增高，引起痛风性关节炎，因此在疗程中也应定期测定血清尿酸［8］。

3.2.5 警惕激素的不良反应 患者使用激素治疗时间较长，应在治疗过程中监测激素所致不良反应，如血糖升高、胃黏膜损伤及骨质疏松，注意定期检测血糖，注意饮食补充钙、高蛋白饮食，必要时进行骨密度检查［9］。医师接收药师意见给与患者碳酸钙D3片预防骨质疏松，并给与质子泵抑制剂口服保护胃黏膜。

3.2.6 患者用药教育 告知患者抗结核药物的服药时机:异烟肼适宜空腹服用，为提高血药浓度，以1日量1次顿服为佳，并应避免与制酸药同时服用。利福平空腹服用吸收迅速且维持时间长，正确用药方法是在餐前2 h空腹顿服，不可服药后立即进餐，不可用牛奶、豆浆、米汤冲服利福平。目前医嘱为晚间睡前顿服，可减少胃肠道刺激反应，并减少与异烟肼同服时不良反应增加的风险。吡嗪酰胺以空腹顿服为佳。空腹服用利于吡嗪酰胺发挥抗菌作用，与其他抗结核药物联合应用时也有利于协同发挥作用，但由于该药可引起不同程度的胃肠道反应，药师嘱予以分次服用。另外需告知患者利福平服药期间尿液、唾液、汗液等排泄物可呈橘红色，以尿液为最明显，此种现象为利福平代谢产物的颜色，属正常反应，不影响治疗。要告知患者激素治疗可能带来的副作用，要注意饮食补充钙、高蛋白饮食，并避免高糖分的摄入，必要时进行骨密度检查。

4 讨论

正确诊断是有效治疗的基础，对于诊断不明确的重症病号应尽快明确诊断，以免贻误治疗时机。本病例中，临床药师通过全程参与该患者的诊断、治疗，在患者病情变化时协助临床医进行治疗方案的调整，特别是激素类药物的调整，提高了药物的治疗效果，也使临床深刻了解到糖皮质激素是把双刃剑，一方面通过抗炎缓解憋喘等中毒症状，另一方面也可抑制机体免疫，增加发生二重感染的几率。临床使用时需权衡利弊。在治疗效果满意需减量时应慎重，可能会出现病情反复的停药反应。另外在不同肺部疾病的糖皮质激素应用时机、疗程、减量过程等规范化需要更多的循证医学证据的支持。

在整个治疗过程中，通过临床药师对患者进行用药监护、用药教育，提高了患者的用药依从性，减少药物不良反应的发生率，充分体现了在“以患者为中心”的新型医疗模式中，临床药师在药物治疗学方面应发挥的作用，促进临床合理用药。

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