贝伐珠单抗治疗三阴性乳腺癌相关进展*

潘战宇 李彦昕 姜战胜 综述 谢广茹 审校

·综 述·

贝伐珠单抗治疗三阴性乳腺癌相关进展*

潘战宇①李彦昕②姜战胜①综述 谢广茹①审校

三阴性乳腺癌是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌患者因不具备内分泌治疗和抗HER-2治疗的靶点，因此在治疗方面以化疗为主。贝伐珠单抗作为一种针对人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的单克隆抗体，在三阴性乳腺癌中是仅有的使用比较广泛的靶向治疗药物。本文将就贝伐珠单抗在三阴性乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗和晚期一线、二线治疗方面的相关研究进行综述。

三阴性乳腺癌 贝伐珠单抗 新辅助 辅助 晚期 治疗

三阴性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，特指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（pro⁃gesterone receptor，PR）及人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）三种受体均为阴性的乳腺癌［1-2］。化疗是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，贝伐珠单抗作为一种针对人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的单克隆抗体，在三阴性乳腺癌中应用广泛，本文将就其相关进展进行综述。

1 新辅助治疗

研究证实经新辅助治疗后，三阴性乳腺癌较其他类型乳腺癌的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率更高［3-4］，但是那些未获得pCR的患者预后较差［5］。因此，对于三阴性乳腺癌新辅助治疗来讲，追求更高的pCR意义重大。德国的GBG44研究［6］对678例三阴性乳腺癌在新辅助化疗的基础上加用贝伐珠单抗是否可提高pCR率进行了探讨。入组人群为T1c～T4d患者，化疗方案为表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛，贝伐珠单抗剂量为15 mg/ kg。结果发现联合贝伐珠单抗后pCR率可达39.3%，而单纯化疗组为27.9%，差异具有统计学意义（P= 0.003）。经多因素回归分析发现贝伐珠单抗治疗是pCR独立的保护性预测因素。

基础研究和临床研究均已证实，三阴性乳腺癌对于铂类治疗更敏感［7-9］，因此，理论上同时使用贝伐珠单抗和铂类药物作为新辅助治疗方案应该可以提高疗效。GBG66研究［10］是一项随机、对照的Ⅱ期临床研究，目的是探讨三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌中卡铂的新辅助治疗效果，基础化疗方案为每周紫杉醇联合阿霉素（TA）。三阴性乳腺癌同时给予贝伐珠单抗（15 mg/kg）治疗，HER-2阳性乳腺癌患者同时给予曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗。该研究中588例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者在以上治疗的基础上随机分配至联合卡铂组（295例）或未联合卡铂组（293例），首 为pCR。结果发现在三阴性乳腺癌中，贝 合TA化疗的pCR率为36.9%，而再加用 率达到53.2%，提高近1倍（P= 0.005）HER-2阳性乳腺癌的pCR未见改善。CALGB 40603（Alliance）研究［11］是一项专门针对三阴性乳腺癌的临床研究，443例Ⅱ～Ⅲ期患者随机分为4组。基础化疗方案为每周紫杉醇序贯密集阿霉素联合环磷酰胺（T-AC），在此基础上其余3组患者分别联合使用贝伐珠单抗9个周期；联合使用卡铂4个周期；或者是两药同时使用。结果发现pCR率在4组分别为42%、50%、53%和67%，卡铂组和非卡铂组pCR率为60%和44%（P=0018），贝伐珠单抗组和非贝伐珠单抗组pCR率为59%和48%（P=0.008 9）。

综上，化疗联合贝伐珠单抗新辅助治疗三阴性乳腺癌可明显提高pCR率，尤其是在常规化疗的基础上再联合卡铂有效率更高。不过，同样注意到在CALGB 40603研究中［11］T-AC方案联合卡铂的pCR率已达53%，与GBG66研究［10］中贝伐珠单抗联合TA后再加用卡铂的疗效相当（53.2%），远远超过GBG44［6］和GBG66［10］研究中贝伐珠单抗联合常规化疗的pCR率（39.3%和36.9%）。中国学者在一篇荟萃分析中也确认贝伐珠单抗可以提高三阴性乳腺癌的新辅助疗效［12］。

2 辅助治疗

与非三阴性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌更容易复发，复发高峰多集中在诊断后的3年内［13］。有研究证实，三阴性乳腺癌VEGF表达水平更高［14］，而肿瘤微转移的形成通常都需要血管的参与，因此使用针对VEGF的贝伐珠单抗作为辅助治疗应可以降低早期乳腺癌术后的微转移发生，进而减少复发、延长无病生存时间。

基于以上的理论依据，BEATRICE研究［15］探讨了在辅助治疗中使用贝伐珠单抗对于三阴性乳腺癌的疗效。贝伐珠单抗剂量为每周5 mg/kg，根据化疗方案的不同而采取不同的间隔时间，化疗结束后继续使用1年。首要研究终点是无浸润性疾病生存时间（invasive disease-free survival，IDFS）。中位随访时间约为2.5年，结果发现3年IDFS率在贝伐珠单抗组为83.7%，而在化疗组也高达82.7%（P=0.18），OS差异无统计学意义（P=0.23）。分析原因可能是该研究中入组患者病理分期较早，T1和T2患者在90%以上，而N0和N1患者比例也接近90%。E5103研究则选取了合并有高危因素的早期乳腺癌患者来验证贝伐珠单抗的作用，2014年ASCO大会上进行了结果报告［16］。该试验按照l∶2∶2将4 994例HER-2阴性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）随机分配到3个治疗组中。A组为单纯化疗组：阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇；B组为化疗期间联合贝伐单抗；C组为化疗联合贝伐单抗治疗结束后再继续使用贝伐单抗单药治疗10个周期。首要研究终点依然为IDFS。中位随访47.5个月后发现3组患者5年IDFS率相似，分别为77%、76%和80%。早期三阴性乳腺癌患者的术后辅助治疗不建议使用贝伐珠单抗，即使是高危患者也无法获益。

BEATRICE研究［15］探索性分析了患者治疗前血浆血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）水平对三阴性乳腺癌患者的疗效预测和预后作用。患者基线的中位VEGFR-2浓度为10.2 ng/mL，与AVADO研究［17］（11.0 ng/mL）和AVEREL研究［18］（14.1 ng/mL）结果相似，治疗前血浆中VEGFR-2水平高于中位值患者的IDFS较低于中位值者长。因此，找到明确的生物标记物可能会给贝伐珠单抗早期应用提供依据。

3 晚期一线治疗

晚期三阴性乳腺癌的治疗以化疗为主，有效率为30%～50%，中位总生存时间为1年左右［19-20］。目前尚无针对晚期三阴性乳腺癌使用贝伐珠单抗的临床试验，此类临床研究限定人群多为HER-2阴性患者，其中包括了部分三阴性乳腺癌。代表性Ⅲ期临床试验为E2100研究［21］、AVADO研究［22］和RIBBON-1研究［23］，E2100是一项开放性研究，其他两项为随机、双盲、安慰剂对照研究。三者在贝伐珠单抗剂量和化疗方案的使用也互不相同。E2100研究采用的为紫杉醇周方案；AVADO研究为单药多西他赛；RIB⁃BON-1研究未限制化疗方案，包括单药卡培他滨、紫杉类、蒽环类联合方案。在E2100和RIBBON-1研究中贝伐珠单抗剂量分别为第1、15天10 mg/kg和每3周15 mg/kg，而在AVADO研究中则采用了2个剂量组（分别为每3周7.5 mg/kg和15 mg/kg）。另外在E2100研究中，疾病进展后不再继续使用贝伐珠单抗，而在AVADO和RIBBON-1研究中可作为二线治疗继续使用。Miles等［24］将以上3项研究进行荟萃分析，并在三阴性乳腺癌中进行亚组分析，结果发现化疗联合贝伐珠单抗治疗后客观有效率（objective re⁃sponse rate，ORR）提高19%（42%vs.23%），差异具有统计学意义（P＜0.000 1）；无疾病进展时间（progres⁃sion-free survival，PFS）延长2.7个月（8.1个月vs.5.4个月），总生存时间（overall survival，OS）虽延长1.3个月（18.9个月vs.17.5个月），但差异无统计学意义（P= 0.6732）。AVADO研究中7.5 mg/kg贝伐珠单抗剂量组与安慰剂相比，中位PFS和ORR的差异无统计学意义。

由于晚期三阴性乳腺癌一线化疗方案选择较多，如何选择理想的化疗药物与贝伐珠单抗联合治疗也是临床医师面临的常见问题。TURANDOT研究［25］对卡培他滨与紫杉醇进行了比较，该试验共入组564例患者，其中三阴性乳腺癌患者为130例（23%），结果发现在总体ORR（44%vs.27%）和PFS（11个月vs. 8.1个月）中，紫杉醇均优于卡培他滨（P＜0.000 1和P=0.005 2）），而且入组患者在新辅助和/或辅助治疗时使用紫杉醇的比例约为20%。在三阴性乳腺癌中紫杉醇组较卡培他滨组的优势依然存在，1年OS率分别为78%和63%，中位PFS分别为9个月和5.6个月，ORR为49%和19%［26］。卡培他滨虽然具有使用方便、骨髓毒性小等优势，但从疗效方面考虑紫杉醇仍是一线治疗首选。

4 晚期二线治疗

RIBBON-2研究［27］是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，比较贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗对于HER-2阴性乳腺癌疗效。入组患者要求既往未使用贝伐珠单抗。化疗方案不受限制，可以是紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨的任意方案。贝伐珠单抗剂量为每周5 mg/kg，根据化疗方案设计间隔时间。自2006年2月至2008年6月，来自19个国家236个中心的684例患者进入试验，化疗组为225例，贝伐珠单抗组为459例，其中三阴性乳腺癌共159例（23.2%）。化疗方案选择的比例分别为紫杉醇44.4%（304例），吉西他滨23.4%（160例），卡培他滨21.1%（144例），长春瑞滨11.1%（76例）。中位随访15个月，结果发现贝伐珠单抗组中位PFS从5.1个月延长至7.2个月（P=0.007 2），其中在三阴性乳腺癌患者中贝伐珠单抗组的PFS为6.0个月，化疗组为2.7个月，延长了1倍以上（HR=0.49，95%CI为0.33～0.74）。贝伐珠单抗提高总体ORR接近10%（39.5% vs.29.6%），差异具有统计学意义（P=0.0193）；OS（18个月vs.16.4个月），差异无统计学意义（P=0.3741）。在亚组分析时发现贝伐珠单抗联合长春瑞滨较单药长春瑞滨PFS反而缩短1.3个月（5.7个月vs.7.0个月），ORR下降幅度高达50%（26.1%vs.52.6%），而紫杉类、吉西他滨和卡培他滨在联合贝伐珠单抗后无论ORR还是PFS均有提高或延长，其中紫杉类最为突出。

TANIA研究［28］入组患者为一线使用贝伐珠单抗治疗后进展的局部晚期或转移性HER-2阴性乳腺癌，且一线使用贝伐珠单抗的时间至少要在12周以上。自2011年2月17日至2013年4月3日，来自12个国家118个中心的494例患者进入试验，其中三阴性乳腺癌患者106例（21.5%）。贝伐珠单抗剂量为每周5 mg/kg，根据化疗方案设计间隔时间。中位随访时间为16个月左右，结果发现PFS在贝伐珠单抗组为6.3个月，化疗组为4.2个月，差异具有统计学意义（P=0.006 8）。在三阴性乳腺癌患者中，PFS同样是延长1倍以上（4.9个月vs.2.1个月）。该研究认为持续给予抗VEGF治疗可以让这些患者获益。由于一线使用紫杉类（紫杉醇和多西他赛）的比例高达80%以上，因此该试验使用最多的药物是卡培他滨，约占60%。但有意思的是，该研究结果证实长春瑞滨联合贝伐珠单抗治疗后PFS自2.4个月延长至6.5个月。

从以上几项临床研究可以看出，对于晚期三阴性乳腺癌，无论是一线还是二线使用贝伐珠单抗的患者均能获益，提示持续血管抑制对于改善晚期乳腺癌患者的生存是有益的。

5 总结

综上所述，贝伐珠单抗在三阴性乳腺癌新辅助治疗中疗效确切，并且是pCR独立的保护性预测因素。辅助治疗使用贝伐珠单抗并不能改善三阴性乳腺癌的IDFS。对于晚期三阴性乳腺癌，无论是一线还是二线治疗，贝伐珠单抗均可提高ORR、延长PFS，推荐持续、长期使用。

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（2015-05-25收稿）

（2015-07-09修回）

Progress on using bevacizumab in treating triple-negative breast cancer

Zhanyu PAN1,Yanxin LI2,Zhansheng JIANG1Guangru XIE1

1Department of Synergistic Chinese and Western Medicine,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.2Department of Surgical Oncology,Hospital of Tongliao,Tongliao 028000,China

The characteristic of triple-negative breast cancer(TNBC)is defined as ER-negative,PgR-negative,and HER2-negative.Chemotherapy is primarily used to treat TNBC because TNBC patients do not have the targets of endocrine therapy and HER-2 therapy.Bevacizumab is the only widely used target drug in TNBC and acts as a monoclonal antibody target on human vascular endothelial growth factor.This article provides a review on the progress of using bevacizumab in neo-adjuvant therapy,adjuvant therapy, and first-and second-line treatment of TNBC.

triple negative breast cancer,bevacizumab,neo-adjuvant,adjuvant,advanced stage,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20150579

①天津医科大学肿瘤医院中西医结合科，国家肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②内蒙古通辽市医院肿瘤外科

谢广茹 xieguangru@126.com

潘战宇 恶性肿瘤的中西医结合治疗。

E-mail：tjpanzhanyu@medmail.com