CYP2C19基因多态性对老年精神科患者血药浓度的影响

陈建平 林裕龙

(广州市惠爱医院，广东 广州 510370)



CYP2C19基因多态性对老年精神科患者血药浓度的影响

陈建平 林裕龙

(广州市惠爱医院，广东 广州 510370)

目的 评估CYP2C19基因多态性对老年精神科患者血药浓度的影响。方法 随机抽查老年精神科患者70例，检测CYP2C19基因型，同时监测患者口服的主要精神类药物的血药浓度，口服相同剂量精神类药物时，比较不同CYP2C19基因型患者的血药浓度差异。结果 在口服0.5 g/d丙戊酸钠(德巴金)或20 mg/d的艾司西酞普兰患者中，不同CYP2C19基因型患者的丙戊酸及西酞普兰血药浓度无统计学差异(P>0.05)。结论 在中国南方老年精神科患者中，CYP2C19基因多态性对精神类药物代谢未见明显影响。

CYP2C19；基因多态性；精神科；血药浓度

CYP2C19是细胞色素P450(CYP450)超家族中重要成员之一，其遗传多态性是导致药物反应个体差异的主要原因之一〔1，2〕。目前比较明确受CYP2C19基因型影响的精神类药物包括丙戊酸钠、地西泮、西酞普兰、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、阿米替林、丙咪嗪、氯咪帕明及吗氯贝胺等〔3～7〕。老年精神疾病患者是一个非常特殊的群体，目前无针对此人群的CYP2C19基因型对其精神类药物代谢影响的报道。本研究评估CYP2C19基因多态性对老年精神科患者的精神类药物代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014年1～6月老年精神科病房的精神类疾病患者70例，病种主要包括阿尔茨海默病、老年期情感障碍及分裂症等，均为汉族人，男32例，女38例，年龄48～90岁(唯一<60岁的为48岁的麻痹性痴呆患者)。清晨空腹采集静脉血2～3 ml，EDTA抗凝，2～8℃保存，3 d内提取DNA。

1.2 仪器与试剂 ABI 7300实时荧光PCR扩增仪(美国ABI公司)，芯片杂交仪、芯片识读仪及DNA微阵列检测CYP2C19基因多态性试剂盒购自上海百傲公司。

1.3 DNA微阵列技术检测CYP2C19基因多态性

1.3.1 提取DNA模板 取EDTA抗凝全血200 μl，按DNA提取试剂盒说明书操作提取基因组DNA。DNA样本置于-20℃保存，避免反复冻融。

1.3.2 PCR扩增 按照CYP2C19基因多态性试剂盒说明书操作，用特异性荧光引物，对提取的DNA模板进行不对称PCR扩增反应，产物片段以单链为主。每个检测需同时扩增636G/A和681G/A两个位点，反应总体系为25 μl，包括CYP2C19扩增液19 μl，反应液A 1 μl，50 ng/μl DNA模板5 μl。PCR循环参数：50℃ 5 min；94℃ 5 min，94℃ 25 s，48℃ 40 s，72℃ 30 s，共35个循环；72℃ 5 min。

1.3.3 杂交反应 分别向杂交反应盒(试剂盒配置)对应的位置加入显色液、抗体和杂交反应液，在杂交反应液中分别加入相应的PCR扩增产物。由于扩增产物为带有荧光标记的单链，与基因芯片上探针序列互补，因此可与芯片上的探针特异结合，经过杂交而获得相应的荧光信号。基因芯片杂交后经BE2.0芯片识读仪扫描，根据有差异的基因位点和图谱，用Array-Doctor 微列阵分析软件判定所检测基因的基因型。

1.4 精神类药物浓度的检测 由临床药学部使用高效液相色谱法(HPLC)完成，检测者对检测标本的基因型不知情。

1.5 药物浓度对比 患者服药5个半衰期后检测，对配合服药患者，不同服药剂量多次检测对应的血药浓度，采取某剂量平均血药浓度比较。对服药依从性不好，间断未按要求服药的患者，取同剂量药物时的最高血药浓度比较。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行秩和检验。

2 结 果

2.1 CYP2C19基因型分析 快代谢型25例(35.7%)，男10例，女15例为*1/*1基因型；慢代谢型6例(8.6%)，男4例，女2例，均为*2/*2基因型；中等代谢型39例(55.7%)，男17例，女22例，*1/*2基因型33例，*1/*3基因型6例。慢代6例。

2.2 不同CYPZC19基因型患者精神类药物类型 70例检测患者中，明确受CYP2C19基因型影响的精神类药使用者有30例(42.9%)。主要使用的精神类药物包括：丙戊酸钠/丙戊酸镁、西酞普兰/艾司西酞普兰、氟西汀、文拉法辛等。使用丙戊酸盐缓释剂患者共19例，其中快代谢型患者9例，中代谢型8例，慢代谢型2例。同等口服剂量的丙戊酸钠，同时患者服药配合，因样本量较少，无法满足正态分布，选择秩和检验比较。快代谢型患者与中代谢型患者的丙戊酸血药浓度无学差异(口服0.5 g/d，P=1.000，口服1.0 g/d，P=0.577)。口服1.0 g/d丙戊酸钠的患者中，快代谢型患者丙戊酸血浓度平均为65.99 μg/ml，而慢代谢型为64.89 μg/ml，两组间无差异(P=1.000)。使用了西酞普兰的患者11例，其中快代谢型患者3例，中代谢型6例，慢代谢型2例，多次监测西酞普兰的血浆药物浓度，同样选择秩和检验比较。每天同样服用20 mg艾司西酞普兰的患者中，快代谢型与中代谢型患者的西酞普兰血浆药物浓度间无差异(P=0.129)，快代谢型与慢代谢型患者间也无差异(P=0.086)。中代谢型与慢代谢型患者间差异显著(P=0.046,Mann-WhitneyU=0，WilcoxonW=21，Z=-2)。

3 讨 论

本文结果提示，中代谢型病人超过半数，慢代谢型最少。快代谢及中代谢基因型中，女性占多数，而慢代谢基因型中男性占多数。可能提示少部分病人代谢慢，容易在常规剂量下引起药物蓄积，从而产生毒副反应，男性患者出现的概率高于女性。女性可能更能耐受较高剂量的药物。本研究提示在近半数的老年精神科患者应注意CYP2C19基因型的影响。对使用较频繁的药物如丙戊酸钠及艾司西酞普兰浓度监测，比较同剂量同种药物口服时，达到药物稳态时的多次血药浓度。发现口服0.5 g/d的德巴金测得的丙戊酸血药浓度与口服1.0 g/d德巴金时无线性关系。我们预测口服同剂量的德巴金时，快代谢型患者的血药浓度应该平均低于中代谢或慢代谢型。但监测的丙戊酸血药浓度在不同CYP2C19基因型患者中无明显差别。每天同样服用20 mg艾司西酞普兰且配合的患者中，快代谢型与中代谢型患者的西酞普兰血浆药物浓度间无统计学差异，快代谢型与慢代谢型患者间也无统计学差异。而中代谢型与慢代谢型患者间有统计学差异。血药浓度的监测，一般能够较好反映出患者的服药依从性，同时也较好地提示疗效及毒副反应，在我院老年精神科已经列为常规监测项目。一般随着药物浓度的逐步提高，患者的精神症状也渐改善，达到较高浓度时，则又可能出现毒副反应，提示临床要及时减少口服剂量。本研究提示，CYP2C19基因型未显示出对精神类药物的血药浓度的明显影响。目前认为，在中国南方老年精神科患者中，CYP2C19基因多态性未明显影响精神类药物代谢。血药浓度的影响因素较复杂，包括性别、年龄、体重、服药剂量、依从性及饮食等，也包括除CYP2C19基因以外的其他基因影响〔8〕。本研究多次限定条件如药物种类、剂量后，比较的例数较少，可能影响到结果分析，有待于以后逐步积累更多病例详细分析。

1 Jessica LM，Sandra LC，Stephen DW，etal.Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel〔J〕.N Engl J Med,2009;360(4):354-62.

2 Filakovic P，Petek A.Personalized pharmacotherapy in psychiatry〔J〕.Psychiatr Danub,2009;21(3):341-6.

3 张平平，王明渡，张 鉴，等.细胞色素CYP2C19基因多态性与药物相互作用〔J〕.齐鲁药事，2009;28(6)：352-5.

4 安治国，伊其忠.CYP2C19基因多态性对精神科药物疗效的影响〔J〕.国际精神病学杂志，2011;38(4)：257-60.

5 周 健，吕 虹，康熙雄.药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个体化治疗〔J〕.中国医药生物技术，2009;4(4)：299-302.

6 Cacabelos R，Martinez BR.Genomics and pharmacogenomics of schizophrenia〔J〕.CNS Neurosci Ther,2011;17(5):541-65.

7 刘东波，李淑英，李泽华，等.细胞色素P450酶2C19基因多态性与艾司西酞普兰临床效应的关系〔J〕.中国临床药理学杂志，2013;29(12)：887-9.

8 廖清船，史菁菁，张 永，等.细胞色素P450酶2A6、286、2C9及2C19基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响〔J〕.中华神经科杂志，2013;46(2)：82-6.

〔2015-05-18修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

陈建平(1973-)，男，医学硕士，副主任医师，主要从事老年期痴呆及抑郁研究。

R971

A

1005-9202(2016)22-5706-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.099