核因子-κB与动脉粥样硬化

李红玲 谭麒麟

(湖北民族学院附属民大医院药学部，湖北 恩施 445000)



1 脊柱外科

核因子-κB与动脉粥样硬化

李红玲 谭麒麟1

(湖北民族学院附属民大医院药学部，湖北 恩施 445000)

NF-κB；动脉粥样硬化；心血管疾病；炎症

核因子(NF)-κB是属于Rel家族的转录因子，是与诸多包括动脉粥样硬化(AS)在内炎症性疾病密切相关的细胞内信号转导通路。在AS发展的各个阶段，从斑块形成到稳定和破裂，活化的NF-κB通过调节下游如细胞因子、炎症介质、趋化因子等参与AS的信号转导。

1 NF-κB通路的组成

1.1 NF-κB家族 转录因子NF-κB是1986年首次在成熟的B淋巴细胞核提取时发现的，能与免疫球蛋白kappa(k)轻链上的增强子B序列(GGGACTTTCC )特异结合的核蛋白因子〔1〕。它在自然界几乎所有真核细胞中广泛存在，具有多向调节作用。

哺乳动物细胞内的NF-κB家族包括5个成员：Rel A(p65)、RelB、c-rel、NF-κB1(p50/p105) 和NF-κB2(p52/p100)。它们以不同的方式组成同源或异源二聚体，构成不同的转录因子。每个NF-κB成员的N-末端都有一个共同的区域，称为rel 同源区(RHD)。RHD与同源和异源二聚体的形成、核转录及与抑制蛋白比如抑制蛋白-κB(IκB)和DNA的绑定密切相关〔2〕。在哺乳动物中，最常见的二聚体是p50/p52、p50/p65、p50/p50，而在心脏中最多见的是p50/p65〔3〕。根据c-末端Rel蛋白的不同，NF-κB可以分为2类〔4〕，一类是前体蛋白p105、p100，它们C-末端含锚定蛋白重复序列，经过依赖于三磷酸腺苷(ATP)的蛋白酶水解，形成成熟的p50和p52，此类蛋白虽含有RHD，但无转录活性区域，不能激活基因转录功能。另外一类包括p65、Rel和c-Rel。它们除了有RHD区域外，在c-末端还有转录激活区域，可独立激活基因转录。

1.2 IκB家族 IκB是NF-κB激活的抑制物。在静息状态，位于胞质的IκB通过修饰NF-κB的核定位序列，使NF-κB二聚体蛋白失活。IκB蛋白家族主要包括：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε和BCL-3等，它们含有多重锚定蛋白的重复序列，能与NF-κB二聚体结合，可干扰NF-κB的核定位，从而能够抑制NF-κB的激活〔5〕。NF-κB的p50和p52的前体蛋白p105和p100在结构上含有锚定蛋白重复序列，能与RHD相互作用，而在功能上类似于NF-κB抑制剂，因此也属于IκB蛋白〔6〕。

1.3 IκB激酶(IKK)复合物 IKK复合物是Chen等〔7〕发现的IKK，一种蛋白激酶复合体，在IκB自身的磷酸化过程中起着重要作用。细胞内具有活性的IKK可经纯化，得到一个分子量约800 kD的复合物。IKK复合物主要有3个亚基：IKKα、IKKβ和IKKγ。IKK可使IκB磷酸化，使其与NF-κB二聚体复合物解离，进而使NF-κB亚基转录到核内。

1.4 NF-κB信号通路的激活

1.4.1 经典通路 NF-κB信号通路激活可以分为经典途径和非经典通路〔8〕。在静息状态下，NF-κB的p65、p50亚基在细胞质中与IκB结合形成三聚体，呈失活状态。很多因素可刺激NF-κB激活，在经典途径中，常见的有炎症因素，包括细胞因子白细胞介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)-α等〔9〕，通过调节它们的受体比如IL-1R，TNFR1，TLRs和其他促炎受体激活细胞导致细胞内信号通路激活。在经典途径中，IKKβ与NF-κB激活密切相关。IKKβ可通过丝氨酸32和36使IκB发生磷酸化，与p65/p50二聚体解离，使其从抑制状态释放，进行核转录〔3〕。

1.4.2 旁路通路 NF-κB激活的非经典通路中比经典通路慢且弱，主要依靠IKKα，而IKKβ和IKKγ几乎不参与。IKKα的激活使p100/NF-κB2的羧基末端丝氨酸磷酸化，从而导致p52/RelB异源二聚体活化，活化的p52/RelB异源二聚体异位到核内，介导核内靶基因的转录表达。参与这条通路激活的主要有TNF家族的B细胞激活因子，脂多糖(LPS)、淋巴毒素β受体和CD40〔10〕等。

1.5 NF-κB通路的靶基因 外界刺激可致胞质中的NF-κB通路的活化，进而转录至细胞核内，与核内靶基因的启动子或增强子的kB序列“GGGRNNYYCC” 结合，从而参与许多靶基因的转录调控。其靶基因主要包括〔11〕：①细胞因子类如TNF、INF-β、IL-1β、IL-6等；②趋化因子类IL-8，Rantes (regulated upon activation,normal T-cell expressed and secreted)、巨噬细胞趋化肽，单核细胞趋化蛋白等；③生长因子类：IL-3、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)等；④黏附分子如细胞间黏附分子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)及E-选择素(E-selectin)等；⑤免疫受体：T淋巴细胞受体β链、免疫球蛋白k链；⑥急性期反应蛋白如C-反应蛋白(CRP)；⑦诱导型的一氧化氮合酶(iNOS)；⑧组织因子等。

2 NF-κB与疾病

2.1 NF-κB与炎症 NF-κB通路参与很多促炎因子的表达，在炎症反应中起着重要作用。比如，在类风湿关节炎的CD14+的单核细胞中，滑膜炎受到骨桥蛋白的单核趋化蛋白(MCP)-1和巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1B表达的调节，骨桥蛋白的趋化因子的表达是通过激活IKKβ、p38和c-junN-端激酶(JNK)等酶来激活NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的〔12〕。

NF-κB的激活伴随有大量炎症因子比如IL-6、IL-8和TNF-α等的表达，它们能被白细胞受体如Toll样受体(TLR)激活〔13〕。而且，通过药物抑制NF-κB可使IL的产生减少。很多实验都采用对IKK复合物的抑制来对NF-κB活化的调节进行研究，比如在自身免疫性脑脊髓炎，神经保护药烟胺比林通过抑制IKKβ，从而抑制炎症反应，限制辅助性T细胞(Th)1淋巴细胞的蓄积，增强自然杀伤细胞的募集〔14〕。NF-κB通路在促炎因子诱导的内皮细胞的炎症、外周血单核细胞和血管内皮细胞的激活和血液凝固中起着至关重要的作用〔15〕。

2.2 NF-κB与血管生成 血管生成包括细胞外基质的降解，内皮细胞的再生、迁移、浸润和分化到毛细血管。单核细胞在此过程中的作用逐渐增加，单核细胞表达的促血管生成因子能促进内皮细胞的迁移及骨髓衍生内皮祖细胞运动和归巢〔16〕。近年来认为，巨噬细胞的激活被认为是有益于血管的生成，巨噬细胞激活可使促血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维生长因子-2的生成增加〔17〕，而NF-κB可通过调节VEGF启动血管生成〔18〕。

2.3 NF-κB与凋亡 NF-κB通过抑制程序性细胞死亡(凋亡)诱导的TNF-受体和其他启动子来调节细胞生长。NF-κB能促进细胞凋亡，主要通过调节活性氧(ROS)的产生和控制 JNK-MAPK通路的持续激活发挥作用〔19〕。经典的NF-κB激活通过ROS产生和JNK信号通路促进细胞程序性死亡，而在去除ROS产生和JNK-MAPK级联反应激活的刺激因素后，细胞通过凋亡或坏死进行程序性死亡〔20〕。NF-κB的抗凋亡作用主要依赖于其自身抑制剂IκBα的降解，IκBα的降解主要是通过依赖于IKK的IκBα的磷酸化。异丙嗪能够抑制免疫复合物的形成通过调节人单核细胞的蛋白激酶(Akt)通路的激活，保护IKK介导的NF-κB激活。异丙嗪抑制NF-κB激活减少了单核细胞抗凋亡分子X-粘连的产生，因此，可导致细胞凋亡〔21〕。

2.4 NF-κB与急性冠脉综合征 缺血相关的低氧能通过不同机制诱导NF-κB的活化，主要是通过经典通路，低氧诱导因子(HIF)1也参与此过程〔22〕。缺血再灌注可通过激活依赖于ROS的IKK进而激活NF-κB通路〔23〕。因此，NF-κB的激活与炎症，血管生成相关，最终导致动脉斑块的脱落。在再灌注损伤的梗死区域，抑制IKKβ可保护心肌的收缩力〔24〕。

据报道，在不稳定性心绞痛患者NF-κB的激活程度与体内CRP的水平相平行，CRP的值很高时，82%的不稳定性心绞痛者自发性的NF-κB激活，而在CRP含量很低时，只有14%的不稳定性心绞痛和21%稳定性冠心病者出现了NF-κB的激活〔25〕。而且，NF-κB的激活与急性冠脉综合征(ACS)的复发密切相关〔25〕。在体外实验中也证实NF-κB的激活与CRP水平呈正相关。NF-κB的抑制可以通过使IκBα的稳定和Akt磷酸化的激活来调节，这都可以抑制组织因子的表达，进而可抑制AS的形成。而且，ACS患者的组织因子的表达和外周血的促凝活性都通过NF-κB的激活来调节〔26〕。然而，NF-κB的激活不都是有害的，在大鼠缺血再灌注损伤模型中，吗啡的心血管保护作用主要是其诱导晚期的预处理程序，这个作用部分是由IKKβ的磷酸化和NF-κB的激活来调节〔27〕。

2.5 NF-κB与血栓形成 血栓伴随斑块破裂是急性血管性疾病常见的诱因。金属蛋白酶能降低粥样纤维帽的完整性，在易损伤的区域，炎症因子能够促进炎症细胞的激活和浸润及凝血级联反应的启动者组织因子的激活〔28〕。而且，NF-κB通过调节蛋白C抗凝通路使炎症和血栓相互联系。

在镰刀样贫血患者的外周血中，单核细胞能间接的促进内皮细胞表达组织因子(TF)和血液凝固，此过程依赖于NF-κB的p50机制〔29〕。在败血症内在的NF-κB通路通过介导血栓调节蛋白导致血液处于高凝状态〔30〕。内源性的NF-κB激活在败血症导致的多器官炎症和损伤中是必不可少的，但对抗菌治疗过程中几乎无作用〔31〕。选择性地阻断内源性NF-κB的激活能终止血管内凝血〔32〕。NF-κB介导的促炎、促凝和促血栓作用最终会导致肾脏疾病和AS形成〔32〕。虽然NF-κB的激活在很多临床疾病中能导致血栓形成，但其具体机制仍不清楚。

3 AS

AS主要病理变化过程是以脂质在动脉内膜下的沉积，进而伴随着平滑肌细胞的增殖，纤维基质成分的增加和炎症反应为特征，并在各种生长因子和活性代谢产物的影响和调节下，形成泡沫细胞，泡沫细胞的不断产生与堆积导致脂质条纹的形成，进一步变成纤维帽，逐步形成粥样硬化性的斑块。

传统观点认为AS主要的发病机制是围绕脂质浸润、平滑肌细胞克隆、血液动力学改变和血栓形成及损伤反应学说来阐述的。在此病理过程形成中，动脉内皮细胞的损伤是关键的启动环节。动脉内皮损伤后，大量的内皮细胞黏附分子：ICAM-1，VCAM-1等的表达增加〔33〕。紧接着单核细胞在损伤的内皮下聚集，分化为巨噬细胞。募集的巨噬细胞通过清道夫受体内吞作用介导低密度脂蛋白(LDL)泡沫细胞的形成，其主要特征是脂肪纹的形成。

4 NF-κB与AS

AS发生发展的过程与单核细胞与血管内皮细胞的黏附及向内皮下迁移密切相关〔34〕。由于在单核细胞与内皮细胞黏附及迁移过程中，炎症相关因子起着重要作用，而细胞因子、趋化因子、黏附分子等炎症介质又是NF-κB的靶基因，受到NF-κB的调控〔35〕，因此，很多学者认为NF-κB的激活与AS的形成关系密切〔36〕。在AS形成的不同阶段，很多不同种类的细胞的激活都与NF-κB通路相关，提示NF-κB可能参与AS形成的血管炎症的起始和进展。

4.1 AS的起始阶段 AS起始阶段最主要的是白细胞从血管床迁移到内皮下，这个过程被称为白细胞的黏附级联反应。静止的内皮细胞能防御白细胞的黏附，但是各种刺激能使内皮细胞激活，进而表达黏附分子、趋化因子和其他的促炎因子使白细胞更容易黏附〔35〕。这个过程与受到刺激的内皮细胞的NF-κB的激活密切相关，内皮细胞在促动脉粥样硬化分子包括TNF-α、IL-1、细胞因子、CD40、病毒和感染〔37〕及氧化型LDL、ROS等〔38〕的刺激下，通过不同方式激活IKK，进而激活NF-κB通路。内皮细胞的NF-κB信号通路的激活能导致靶基因的表达，包括ICAM-1、VCAM-1、P-selectin、细胞因子、趋化因子，MMPs等〔35〕。这些靶基因可诱导炎症细胞募集到血管床。曾有报道，在载脂蛋白(Apo)E缺失的小鼠的主动脉，去除NF-κB调节器(NEMO)或者是IκBα的负性区域过表达都会抑制内皮细胞的NF-κB的激活，抑制内皮细胞的黏附分子的表达，减少巨噬细胞募集和动脉粥样斑块的形成〔38〕。而血液循环中激活的血小板可加速小鼠斑块的形成。血小板和内皮的相互作用使的依赖于NF-κB的ICAM-1、E-selectin和MCP-1的表达增加〔39〕。这些提示内皮细胞NF-κB的激活通过调节促炎分子的表达在炎症和AS中起着至关重要的作用。

4.2 AS进展期 在AS的进展期，单核细胞移行到内膜下，进而衍生为巨噬细胞。这些巨噬细胞可产生能调节脂蛋白的清道夫受体，使胆固醇浓缩。这些可导致巨噬细胞分化为泡沫细胞〔40〕。这就形成了早期损伤脂肪纹的典型特征：脂质、T-淋巴细胞核泡沫细胞在内皮下聚集。AS进一步发展是纤维组织的沉积，这个阶段主要是平滑肌移行到内膜，他们的增殖和细胞外基质的分泌，使得在AS损伤区域，脂质富集，进而使纤维斑块的形成〔41〕。

Brand等〔42〕首次在人的主动脉粥样损伤发现有NF-κB p65的激活，他们提出在早期损伤时，内皮细胞上有NF-κB的覆盖，而在损伤的进展期，在平滑肌细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞上也可检测到NF-κB的激活。而Bourcier等〔43〕却提出在损伤的平滑肌细胞上可检测到NF-κB p65和p50的激活，但是在正常平滑肌细胞中并没有检测到NF-κB的活化。从离体的AS组织中能检测到p65、p50和c-Rel，而未检测到p52和RelB。这些都说明NF-κB在斑块的激活是复杂的。经典通路的激活可导致促炎因子和促血栓介质的上调，这些都有利于AS的形成〔44〕。内皮细胞的NF-κB的激活促进炎症细胞的激活和募集，而在平滑肌细胞，NF-κB的激活能导致炎症细胞增生。但是有文献报道在巨噬细胞NF-κB的激活是有益的，Kanters等〔45〕在无LDL受体(LDLR)的小鼠的巨噬细胞中，发现IKK2的缺失，NF-κB的活性被抑制，AS的发生率增加，进而推测在巨噬细胞NF-κB的激活是有益的，而且他们还发现IKK2基因的缺失导致抗炎因子IL-10的表达降低，提示在巨噬细胞NF-κB的保护作用可能是通过抑制依赖于IL-10的炎症反应。

4.3 动脉斑块的破裂 动脉斑块的破裂会导致下游区缺血再灌注损伤。而有不稳定性心绞痛的病人，斑块破裂的风险更大，主要是由于在他们的白细胞中激活的NF-κB处于很高水平〔46〕。动脉斑块破裂与巨噬细胞的基质金属蛋白酶(MMP)的高表达密切相关，过量的MMP的产生可导致细胞外基质大量破坏，这在斑块的破裂中起着非常重要的作用，Newby等〔47〕研究发现，MMP1、MMP3和MMP9与动脉斑块的破裂密切相关，MMP1、MMP3、MMP9的转录受NF-κB的调节，表明NF-κB的激活是通过调节MMPs的产生而导致斑块的破裂的。有研究表明，阿司匹林可通过抑制NF-κB的激活和MMP9的产生来稳定硬化的斑块，进而防止斑块的破裂〔48〕。

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〔2015-12-19修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

谭麒麟(1986-)，男，硕士，医师，主要从事脊柱与创伤研究。

李红玲(1985-)，女，硕士，药师，主要从事临床药学，心血管方向研究。

R363.2

A

1005-9202(2016)22-5760-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.123