高剂量尿激酶封管联合泵入治疗尿毒症维持性血液透析带隧道带涤纶套导管功能不良的临床效果

张 玲 李益明 邢小珍 王志芳 姜金孝 祝 亮 鲁庆红

(湖北省黄冈市中心医院肾脏病学科，黄冈市 438000，E-mail：57039564@qq.com)

论著·临床研究

高剂量尿激酶封管联合泵入治疗尿毒症维持性血液透析带隧道带涤纶套导管功能不良的临床效果

张 玲 李益明 邢小珍 王志芳 姜金孝 祝 亮 鲁庆红

(湖北省黄冈市中心医院肾脏病学科，黄冈市 438000，E-mail：57039564@qq.com)

目的 观察高剂量尿激酶导管内封管联合微泵泵入治疗尿毒症维持性血液透析患者带隧道带涤纶套导管(TCC)功能不良的临床效果。方法 将93例TCC功能不良的维持性血液透析患者分成A组30例、B组31例、C组32例。A组采用2万U尿激酶导管封管；B组20万单位尿激酶导管封管；C组先将20万U尿激酶导管封管，30 min后抽出，再将40万U尿激酶溶于40 ml生理盐水中，各取20 ml分别从导管动静脉端用微泵泵入维持治疗0.5 h。比较3种方法的溶栓效果、溶栓次数、血栓复发情况、连续使用留置导管时间及不良反应等。结果 C组患者溶栓成功率及一次性再通率最高(P<0.05)，2年内复发率最低(P<0.05)，连续使用留置导管时间最长(P<0.05)。B组患者一次性再通率高于A组，而反复溶栓2～3次再通率低于A组(P<0.05)。3组均未发生明显副作用及并发症。结论 高剂量尿激酶导管内封管联合微泵泵入治疗尿毒症维持性血液透析TCC功能不良高效、方便、一次性再通率高、溶栓治疗次数减少、复发时间及连续使用留置导管时间延长，相对安全，可用于血栓形成时间较长、反复局部封管溶栓效果差的患者。

血液透析；导管功能不良；带隧道带涤纶套导管；尿激酶；高剂量；泵入治疗

稳定有效的血管通路是尿毒症患者的生命线，是维持性血液透析顺利进行和透析充分的基本保证。对于外周血管条件差、无法建立动静脉内瘘的终末期肾脏病患者，长期留置的带隧道带涤纶套导管(tunneled cuffed catheter，TCC)成为这些患者的重要血管通路。除感染外，TCC最常见的并发症是血栓和纤维蛋白鞘形成引起导管栓塞致导管功能不良，其发生率高达30%～40%[1-4]，这也是影响患者透析和导管使用寿命的主要原因之一，其主要解决方法是尿激酶溶栓治疗或更换导管。因透析治疗有严格的时间安排，导管功能不良恢复处理要求及时、方便、经济有效。尿激酶用于TCC功能不良的治疗已达成共识，一般使用小剂量封管或者高剂量缓慢滴注，其主要缺陷是一次性再通率低，溶栓时间较长，常会因为通路问题影响透析日程，同时仍有部分患者溶栓失败，尤其是晚期血栓[5-6]。因此及时、方便、安全、更有效的溶栓方案对透析患者导管功能不良意义重大。本研究中心在共识[5-6]基础上结合其他部位血栓的溶栓指南和专家共识[7-10]以及国、内外临床经验[11-14]，采用高剂量尿激酶管内封管联合微泵泵入法治疗血液透析TCC导管功能不良，取得了较好的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年1 月至2013年12月于我中心行维持性血液透析、出现TCC导管功能不良患者93例，置管后透析时间均大于3月，入组患者溶栓签署知情同意书。采用随机数字表分成A、B、C 3组。A组30例，其中男14例、女16例，年龄(69.17±11.54)岁，导管使用时间(17.21±10.33)个月；原发病为慢性肾小球肾炎12 例，糖尿病肾病9例，高血压肾病4例，多囊肾2例，狼疮性肾炎2例，系统性血管炎1 例。B 组31例，男16例、女15例，年龄(67.98±13.19)岁，导管使用时间(16.98±9.79)个月；原发病为慢性肾小球肾炎10 例，糖尿病肾病10例，高血压肾病3 例，多囊肾2例，狼疮性肾炎2例，乙肝相关性肾炎2例，梗阻性肾病1，间质性肾炎1例。C组32例，男14例、女18例，年龄(68.37±12.86)岁，导管使用时间(17.35±10.26)个月；原发病为糖尿病肾病13例，慢性肾小球肾炎9例，高血压肾病3 例，多囊肾2例，梗阻性肾病2例，狼疮性肾炎2例，乙肝相关性肾病1 例。3组患者性别、年龄、导管使用时间、原发病比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入研究时3组的抗凝药物治疗情况及凝血功能、血常规等基线值比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料比较

注：口服阿司匹林剂量均为100 mg/d。

1.2 纳入标准 存在导管功能不良征象[5，15-16]：(1)血液透析时导管血流量<200 ml/min或血泵流量<200 ml/min时，动脉负压>250 mmHg或者静脉压>250 mmHg，无法达到透析充分性，确定为导管功能不良。(2)用10 ml注射器抽吸导管动脉端和静脉端血流不畅或完全不能抽出。(3)透析过程中不能保持稳定的血流速度，频繁出现静脉压力报警(改变体位或生理盐水冲洗导管仍无效)。

1.3 排除标准 (1)长期导管置管后透析时间小于3月者；观察期内死亡、肾移植或者非导管原因改变透析方式者。(2)近期(14 d内)有华法林运用史、活动性出血(胃与十二指肠溃疡、咯血、痔疮出血等)、手术史、活体组织检查、心肺复苏(体外心脏按压、心内注射、气管插管)、不能实施压迫部位的血管穿刺以及外伤史者。(3)妊娠或分娩后10 d内者。(4)存在出血倾向[血小板<60×109/L和(或)凝血功能异常]者。(5)对尿激酶过敏者。(6)肝素相关血小板减少者。(7)活动性肝病。(8)严重高血压未控制者，血压>180/110 mmHg。(9)脑卒中。(10)恶性肿瘤。(11)对扩容和血管加压药无反应的休克。(12)意识障碍患者。

1.4 方法

1.4.1 置管方法：采用美国Quinton公司的Permcath 带涤纶套双腔血透导管。经颈内静脉置管，应用Seldinger 技术，采用带止血阀的撕脱鞘置入方式，颈部导管尖端留置位置第3前肋骨或者第3、4前肋间隙水平，导管涤纶套距离皮肤出口约2～3 cm，导管出口无菌敷料覆盖，导管腔肝素封管并用肝素帽封闭导管口。术后常规行胸部X 光片检查确认导管位置，排除并发症，导管均于术后次日开始使用。

1.4.2 溶栓方案：确定导管功能不良形成后，立即给予溶栓。参照中文版及英文版《实用透析手册》中的处理方法[17-18]，先用碘酒消毒导管两端口，用5 ml注射器分别从两端口抽吸管腔内的封管液和血凝块，若导管完全堵塞，则尽可能抽尽封管肝素。A组采取《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》中溶栓方案[6]：将2万U尿激酶溶于4 ml生理盐水中，根据动静脉端管腔长短取1.6～1.9 ml分别注入导管动静脉端内封管，30 min后抽出；B组将20万U尿激酶溶于4 ml生理盐水中，根据动静脉端管腔长短取1.6～1.9 ml分别注入导管动静脉端内封管，30 min后抽出；C组先将20万U尿激酶溶于4 ml生理盐水中，根据动静脉端管腔长短取1.6～1.9 ml分别注入导管动静脉端内封管，30 min后抽出；再将40万U尿激酶溶于40 ml生理盐水中，各取20 ml分别从导管动静脉端用微泵泵入维持治疗0.5 h。所有患者分别在首次溶栓前、溶栓后抽取外周血检测凝血功能、血常规，观察有无并发症；溶栓成功后随即开始行血液透析治疗4 h，常规透析所用抗凝药物肝素或者低分子在原基础上半量使用，透析结束按常规肝素封管。

1.4.3 溶栓并发症处理：尿激酶溶栓主要并发症为出血，对于轻度出血如皮肤、黏膜出血、肉眼及显微镜下血尿、血痰或小量咳血、呕血等，采取相应措施对症处理；若发生严重出血，如大量咯血或消化道大出血，腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内或心包出血等，应立即中止使用尿激酶，按出血情况和失血情况补充新鲜全血；纤维蛋白原血浆水平<100 mg/dl伴出血倾向者应补充新鲜冷冻血浆或冷沉淀物，紧急状态下可考虑用氨基已酸、氨甲苯酸对抗尿激酶作用。

1.5 观察指标 溶栓治疗成功后随访2年或者溶栓失败为终点，观察与比较3种溶栓方法的治疗效果、溶栓次数、一次性溶栓再通次数、连续使用留置导管时间、导管再次堵塞发生次数(血栓复发次数)及时间。注意观察溶栓24 h内有无出血、内脏栓塞、支气管痉挛、皮疹、发热等不良反应。

1.6 疗效判定标准[6]溶栓治疗后采用20 ml注射器迅速回抽及推注血液，观察溶栓后回抽、推注是否顺利及溶栓后行血液透析4 h的血液流量来评价溶栓成功率。溶栓后双侧导管均回抽顺利，且4 h血液透析血流速度≥250 ml/min，为溶栓成功；溶栓后有一侧导管可回抽但回抽有阻力或双侧均回抽顺利，透析时血液流量<250 ml/min但≥200 ml/min为溶栓有效；溶栓后双侧导管仍回抽无血或回抽有阻力，透析时血液流量<200 ml/min为溶栓失败。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件包进行分析，计量资料以(x±s)表示，多组均数的比较采用方差分析；配对资料采用t检验；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率计算，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组治疗效果的比较 C组患者溶栓成功率及一次性再通率最高(P<0.05)，2年内复发率最低(P<0.05)，连续使用留置导管时间最长(P<0.05)。B组患者一次性再通率高于A组，而反复溶栓2～3次再通率低于A组(P<0.05)。见表2。

表2 3组溶栓疗效比较

注：与C组比较，*P<0.05；与A组患者相比，#P<0.05。

2.2 3组患者首次溶栓前后血常规分析、凝血功能比较 3组首次溶栓前凝血功能及血常规指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。首次溶栓后，C组的纤维蛋白原、D-二聚体下降(P<0.05)，凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、国际标准比值升高(P<0.05)，且与A、B组比较，C组纤维蛋白原、D-二聚体下降(P<0.05)，凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、国际标准比值升高(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者首次溶栓前后血常规分析、凝血功能比较(x±s)

续表3

续表3

注：与C组比较，*P<0.05。

2.3 溶栓不良反应发生情况 3组患者均未出现明显出血、出血倾向、内脏栓塞、支气管痉挛、皮疹、发热等不良反应。

3 讨 论

20世纪80年代后期TCC开始应用于部分透析患者作为长期血管通路，为血管条件差的患者维持性血液透析治疗带来了极大便利，并越来越广泛地应用于临床。随着插管及护理技术的成熟，插管并发症减少、成功率增高，TCC使用寿命不断延长，但在导管使用过程中常因血栓和纤维蛋白鞘形成引起导管功能不良。TCC功能不良包括3种类型[14-15，19-20]：(1)导管腔内纤维蛋白阻塞或血栓形成，部分或完全堵塞导管；(2)导管周围形成纤维蛋白鞘形成；(3)导管末端血栓附着形成球瓣样作用等使管腔部分或全部堵塞。后两种类型血栓形成主要见于较长时间留置导管的患者，其主要表现是透析时引血困难，但回血通畅。TCC功能不良的机制可能与血管损伤、血液在导管周围形成涡流、血流淤滞和高凝状态有关[21]。

尿激酶可直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，使血栓溶解，在TCC功能不良的治疗与预防中均有广泛应用，对血液透析患者TCC功能不良的治疗效果已得到公认，成功率为70%～90%[14]。

透析治疗有严格的时间安排，为了不影响患者及医院透析日程安排，导管功能不良恢复处理要求及时、方便、经济有效。指南及共识[5-6]推荐的溶栓方法采用小剂量低浓度尿激酶封管为主，治疗有效。本研究中，A组的溶栓成功率及一次性再通率最低，反复溶栓2～3次再通率最高。结合本研究及其他临床研究结果[20-22]，发现小剂量低浓度尿激酶封管主要缺陷包括：药物浓度较低，一次性再通率低；反复溶栓耗费时间和人力；集中在导管内部，导管周围的血栓或少量的纤维蛋白鞘得不到溶解，溶栓不彻底；容易复发；部分患者溶栓失败而导致拔管，造成患者痛苦及经济损失。因此需要更有效、短时的溶栓方法。近年来，有学者报告采取高剂量尿激酶封管、缓慢滴注或者泵入法溶栓[2，11-14，16，23]。其中，Shavit等[11]采取动、静脉端各12.5万U持续推注3～4 h，33例患者发生37例次导管功能不良，溶栓治疗47例次，30%需溶栓2～4次才能成功，1例溶栓失败，成功率97%；刘政等[12]采取尿激酶10万U溶于2 ml生理盐水对血栓侧导管反复封管，7～11 d后全部再通；Peska等[14]采取尿激酶10万U溶于50 ml生理盐水30 min泵入TCC，明显改善患者血流量，无不良事件发生；Twardowski等[13]报告25万U尿激酶持续3 h泵入溶栓治疗晚期导管功能不良，成功率81%。根据上述学者的经验，本研究提高局部封管的尿激酶浓度，结果显示，B组患者提高尿激酶浓度后一次性再通率较A组升高(P<0.05)，这一浓度节省了溶栓时间，但仍有部分患者溶栓效果不理想，且仍较容易复发。

因溶栓的效果取决于血栓形成的时间、大小、部位。考虑到A患者TCC局部尿激酶药物浓度偏低、B组患者对晚期血栓及导管末端或者周围纤维蛋白鞘难以溶解。因此及时、方便、安全、更有效的溶栓方案对透析患者导管功能不良意义重大。其他部位溶栓相关指南及专家共识[7-10]指出，必须有足够(相当)剂量的溶栓剂与血栓接触，才能发挥溶栓作用，推荐尿激酶用量100～150万U溶于100 ml注射用水，30～60 min内静脉滴入或者泵入。为了减少更换导管次数，提高临床疗效及一次性再通率，减少溶栓时间，使导管末端血栓及导管周围纤维蛋白鞘得以溶解，尽量防止复发，减少患者再次置管的痛苦及经济损失，本研究采用高剂量尿激酶管内封管联合微泵泵入治疗TCC功能不良，以提高导管内溶栓药物的浓度，另一方面采用持续泵入的方法，减少尿毒症患者液体入量，稳定输注速度，使尿激酶导管内反复循环溶栓，增加再通率，缩短再通时间；部分尿激酶进入体内，使导管尖端外的血栓及周围包裹的纤维蛋白鞘逐渐溶解，对管周及附近血管壁的血栓也有作用，起到了更佳的溶栓疗效，溶栓更彻底；微泵0.5 h泵完，操作快速、简便，减少了透析导管暴露时间及感染的发生；不需在透析间期进行治疗，不需要住院，不影响患者及医院透析日程安排，减轻了患者的经济支出及痛苦。本研究中，C组患者溶栓成功率及一次性再通率最高(P<0.05)，2年内复发率最低(P<0.05)，连续使用留置导管时间最长(P<0.05)，提示高剂量尿激酶管内封管联合导管内微泵泵入治疗TCC功能不良高效、短时、经济、方便，导管寿命得以延长，尽量减少了拔管和重新置管，尤其适用于血栓形成时间较长、导管完全堵塞导管、导管周围形成纤维蛋白鞘形成、反复局部封管溶栓效果差的患者。

本研究中，C组溶栓后患者纤维蛋白原、D-二聚体显著下降，凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、国际标准比值显著升高(P<0.05)，考虑与泵入的尿激酶进入体内引起凝血功能异常有关，但未发现血栓脱落致心、肺、脑栓塞并发症及其他不良反应，暂未发现出血并发症，但需要注意高风险的患者。本研究也存在一定的局限性：单中心研究，样本量小，观察时间短；病例的入选未经导管造影检查，以便正确区分是否有导管位置不良，另外导管血栓形成的种类、位置、性质等未进一步明确。溶栓后的长期疗效需要扩大样本量并进行更严格的前瞻性多中心对照研究。

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Clinical efficacy of tube sealing combined with pump infusion with high-dose urokinase for tunneled cuffed catheter-related dysfunction in uraemia patients with maintenance hemodialysis

ZHANGLing,LIYi-ming,XINGXiao-zhen,WANGZhi-fang,JIANGJin-xiao,ZHULiang,LUQing-hong

(DepartmentofNephrology,HuanggangCentralHospital,HubeiProvince,Huanggang438000,China)

Objective To observe the clinical efficacy of tube sealing combined with minipump infusion with high-dose urokinase for tunneled cuffed catheter(TCC)-related dysfunction in uraemia patients with maintenance hemodialysis.Methods Ninty-three patients with maintenance hemodialysis were diagnosed as TCC-related dysfunction,and were randomized into Group A(n=30),Group B(n=31) and Group C(n=32).Group A was treated with tube sealing using 20 000 U urokinase. Group B was treated with tube sealing using 200 000 U urokinase.Group C was treated with tube sealing using 200 000 U urokinase,then the urokinase was extracted 30 minutes later.A total of 400 000 U urokinase were dissolved with 40 ml normal saline,and 20 ml solution was infused into catheter through venous and arterial lines respectively using minipump for 30 minutes.The efficacy of thrombolysis,times of thrombolytic therapy,recurrent embolism,duration of indwelling catheter patency and complications were compared among three groups.Results Group C obtained the highest thrombolytic success rate and one-time recanalization rate(P<0.05),the lowest recurrent rate within 2 years(P<0.05) and the longest duration of indwelling catheter patency(P<0.05).Compared to Group A,the one-time recanalization rate was higher and the recanalization rate after thrombolysis for twice or three times was lower in Group B(P<0.05).No significant adverse events and complications were observed in the three groups.Conclusion Tube sealing combined with minipump infusion with high-dose urokinase for TCC-related dysfunction is effective and convenient.It can obtain higher one-time recanalization rate,reduce the times of thrombolytic therapy,and prolong the duration of recurrence and indwelling catheter patency.This approach is relatively safe,which can be applied to the patients with long formation time of embolism or poor efficacy after repeated local throbolysis with tube sealing.

Hemodialysis,Catheter dysfuntion,Tunneled cuffed catheter,Urokinase,High dose,Pump infusion

张玲(1978～)，女，硕士，主治医师，研究方向：临床肾脏病。

R 459.5

A

0253-4304(2016)08-1101-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.08.15

2016-03-12

2016-06-10)