冠状动脉钙化危险因素研究进展

苗俊凤综述，石林艳，刘兴德审校（.贵州医科大学，贵州贵阳550004；.贵州医科大学附属医院，贵州贵阳550004）

冠状动脉钙化危险因素研究进展

苗俊凤1综述，石林艳2，刘兴德2审校
（1.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院，贵州贵阳550004）

冠状动脉疾病； 钙质沉着症； 危险因素； 综述

冠状动脉钙化（CAC）是指钙盐沉积在冠状动脉壁的一种病理改变，是一种类似骨形成的主动可调节过程。流行病学资料显示，CAC随年龄增加而增加，在40～49岁人群中的发生率为50%，60～69岁人群中的发生率为80%［1］。CAC积分越高，冠状动脉严重狭窄概率就越大，且CAC增加临床处理冠状动脉狭窄的难度和风险。故CAC的病理生理及原因对指导临床治疗有重要价值，但目前其病因不确切，病理生理复杂，本文对其病理生理及相关危险因素综述如下。

1 CAC的病理生理

CAC的机制复杂，但多数学者认为其始于血管平滑肌细胞向成骨细胞或软骨细胞转化［2］。成骨表型的细胞表现出的特征包括成骨相关蛋白及成骨相关转录因子表达的增加，如骨形成蛋白、Max基因、转录因子Cbfal和Osterix及碱性磷酸酶等［3］。血管平滑肌细胞起源于一种类成骨细胞的间叶干细胞，后者存在RUNX2因子，其能上调Cbfal因子的转录。且RUNX2因子表达增加，骨基质蛋白表达也增加。这些间叶干细胞与正常成骨细胞一样，能分泌基质蛋白。一旦基质形成，这些细胞或分泌基质小泡或凋亡使基质钙化，这类钙化多与粥样斑块同时存在，并位于血管内皮表面。磷和钙增加这些基质小泡钙化的潜能［4］，这类钙化多位于内皮表面。冠状动脉中膜钙化是基质小泡调节的类似于膜内成骨的过程，没有软骨细胞表型细胞的参与，这种类型常在糖尿病、慢性肾病［5］人群中出现，多伴有外周动脉钙化。钙化是刺激血管平滑肌细胞分化的前矿化因子和钙化抑制因子作用失衡的产物，其中钙化抑制因子有羧基谷氨酸蛋白、焦磷酸盐、骨桥蛋白、血液抑制因子如胎球蛋白A等。

2 CAC的危险因素

2.1 高血压 高血压与血管重塑及冠状动脉粥样硬化有关。临床上，高血压不是一个经常被提及的冠状动脉钙化的危险因素，也许因为高血压是大多数血管钙化患者动脉粥样硬化的临床表现。肾素-血管紧张素系统是血管平滑肌细胞凋亡、生长、分化的主要调控因素，因此，在血管钙化中扮演着重要角色［6］。Armstrong等［7］通过给予兔富含维生素D的高脂饮食来诱导内弹力膜和中膜钙化，结果显示，骨形态发生蛋白（BMP）表达增加及α-平滑肌肌动蛋白表达减少，提示血管平滑肌细胞表型去分化为类成骨细胞表型。此外，钙化动脉血管紧张素Ⅰ受体表达增加，而且给予血管紧张素受体阻滞剂治疗能阻止钙化的发展。在制作猫的动脉钙化模型中，通过肌内注射维生素D加口服尼古丁来诱导动脉钙化，结果显示，动脉中钙含量的增加与组织中血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量增加有关，给予卡托普利和螺内酯治疗后动脉钙化减轻［8］。因此，肾素-血管紧张素、醛固酮路径是动脉钙化形成的机制之一。然而，卡托普利和螺内酯减轻钙化的机制是抑制潜在的重塑（动脉硬化）还是直接抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞转化还有待进一步研究。

2.2 糖尿病 糖尿病是影响冠状动脉钙化常见的危险因素，糖尿病患者发生冠状动脉钙化比非糖尿病患者显著增加。体外研究显示，高糖溶液培养的牛血管平滑肌细胞中，成骨细胞转录因子RUNX2、BMP-2及骨钙素表达增加并加强其钙化形成能力［9］。另一项研究显示，Ldlr基因缺陷小鼠高脂饮食后先后患有高糖血症、血脂异常症和主动脉钙化，且主动脉中BMP2和Msx2基因表达增加。血糖越高，BMP-2/Msx2-Wnt通路的功能越活跃，肌成纤维细胞向成骨细胞的转化作用越强，通过抑制BMP-2通路的功能抑制动脉钙化［10］。上述研究提示，糖尿病患者血管钙化原因至少部分是由于高糖血症通过多种机制促进血管平滑肌细胞向成骨细胞转化所致。

2.3 炎性反应 炎性反应是健康人群和慢性肾病患者动脉粥样硬化和血管疾病的危险因素，增加其死亡率。C-反应蛋白和炎性细胞因子［11］增加慢性肾脏病患者冠脉钙化的发生。TNF-α体外能诱导钙化血管细胞矿化，且将钙化血管细胞与单核细胞（大多数炎症因子的来源）共同培养，能加重前者的矿化［12］。细胞因子激活血管平滑肌细胞中的碱性磷酸酶，后者在冠状动脉钙化的形成中起重要作用。有研究显示，TNF-α抑制剂infliximab能减少血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转化，从而抑制中膜钙化［13］。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病的观点越来越受到重视。目前，炎性反应导致冠状动脉钙化的机制还不完全清楚，需进一步研究。

2.4 血脂异常 目前，血脂在血管钙化形成中的作用还不清楚。张润军等［14］的研究表明，高脂血症为冠心病最显著的独立相关危险因素；而张剑等［15］认为，疑诊冠心病患者年龄和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平是冠状动脉钙化积分（CACS）的显著相关危险因素，年龄越大，HDL-C水平越低，CACS越高。在体外，HDL可抑制血管钙化细胞中骨向分化通路的活性，从而抑制血管钙化的形成。与这些细胞所含其他种类的脂肪酸相比，硬脂酸脂促进细胞矿化的作用更强，反之，乙酰辅酶a羧化酶和乙酰辅酶a合成酶抑制剂能减轻或逆转其矿化作用的发生［16］。而n-3不饱和脂肪酸通过促分裂原活化蛋白激酶和过氧化物酶体增生物活化受体γ依赖的信号传导通路抑制血管细胞的矿化，氧化型脂类如氧化固醇和氧化磷脂在血管细胞钙化中起促进作用。因此，血脂异常不单是高低密度脂蛋白血症而且是血管钙化的高危因素。

2.5 氧化应激 越来越多的证据表明，氧化应激和血管钙化之间有很高的相关性［16］。随着氧化应激程度增高，血管平滑肌细胞RUNX2及碱性磷酸酶表达增加，进而增加或加重钙化的发生。血管细胞中各种途径来源的过氧化氢在动脉粥样硬化病变的氧化应激中起到重要作用。抑制过氧化氢激活的蛋白激酶B信号传导通路的活性能阻止RUNX2因子表达的增加，并逆转血管平滑肌细胞钙化。氧化型低密度脂蛋白（LDL）在直接抑制成骨细胞分化的同时诱导破骨细胞分化。氧化脂质也能通过成骨细胞调节破骨细胞源性细胞因子的产生［17］。因此，氧化应激可能是血管钙化的病因，也许能解释慢性肾脏病（CKD）患者及健康人冠状动脉钙化及骨质疏松发病率不断增高的原因。

2.6 成纤维细胞生长因子23（FGF-23） FGF-23主要由成骨细胞分泌，其抑制体内骨化三醇合成及甲状旁腺素的分泌，并诱导高磷酸尿来参与维持体内矿物质代谢平衡。有研究证实，FGF与CKD透析患者冠状动脉及主动脉钙化有关［18］。去除FGF-23或klotho因子后，小鼠便患高磷酸血症及血管钙化。中等程度尿毒症小鼠高磷饮食后，FGF-23及骨调素水平增高，从而引起广泛血管中膜钙化。虽然目前FGF-23导致血管钙化的机制不明确，但上述资料提示磷导致血管钙化的机制可能是磷介导的FGF-23因子表达增加所致。

2.7 高磷血症 高磷血症与透析患者血管钙化的进展及发病有关。在体外，磷引起血管平滑肌细胞钙化有剂量依赖性。与非含磷溶液相比，用含磷溶液培养的牛类血管平滑肌细胞能生产富含钙磷脂结合蛋白Ⅱ和Ⅳ的囊泡，这些囊泡具有矿化细胞外基质的能力，与骨正常形成过程中成骨细胞和膨大软骨细胞分泌的囊泡类似，是钙化的场所。本研究组发现，用透析患者尿毒症血清培养的牛类血管平滑肌细胞只有在有磷存在的情况下钙化才会加重。在鼠主动脉环模型中，高浓度的磷和华法林可增加基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性，进而使主动脉钙化。Chen等［19］最近证实，进展期的CKD患者MMP-2和MMP-9表达及活性均增加，而阻断MMP活性则能抑制动脉钙化。这些基质的退化或退换可能是钙化的起始步骤。

2.8 高钙血症 大多数研究显示，含钙的磷结合剂能诱导正钙平衡，从而增加动脉钙化的发生。钙本身在体外能增加人血管平滑肌细胞钙化的发生。在主动脉环培养模型中，提高血钙浓度较血磷诱导血管平滑肌细胞钙化的能力更强［20］。钙能刺激血管平滑肌细胞释放囊泡。已证实钙化的血管平滑肌细胞释放的囊泡富含钙磷脂结合蛋白Ⅱ和Ⅳ，而含少量的胎球蛋白A。此外，用K201 或L型钙通道阻滞剂维拉帕米阻断钙磷脂结合蛋白通道活性能显著抑制囊泡活性及血管平滑肌细胞钙化。Kapustin等［21］证实，阻止细胞内钙的增加能抑制囊泡钙化。以上研究明确提示矿物质代谢紊乱通过多种机制参与血管钙化的发生及发展。

2.9 γ-谷氨酰转移酶（GGT） γ-GGT即是新近研究中被确认的冠心病危险因素之一［22］。李刚等［23］研究发现，在没有心血管疾病症状的2型糖尿病患者中，GGT不仅与基线冠状动脉钙化具有正相关性，而且可反映冠状动脉钙化进展程度。其促进冠状动脉钙化的机制主要集中在2个方面：一是促进冠状动脉粥样斑块的进展；二是对于氧化应激系统的作用。Aldo等［24］在冠状动脉粥样斑块内证实了GGT的存在，这是其直接参与斑块内LDL氧化的病理学基础。GGT可能作为氧化状态的标志物与其他炎症因子一起参与到慢性炎症过程中，进而引起冠状动脉钙化的发生。这些可能为冠状动脉钙化进展的机制，但目前还需进一步研究。

2.10 血尿酸水平 有研究表明，血尿酸水平的升高与CAC的存在独立相关［25］；在一项442名怀疑有冠心病的受试者的研究中发现尿酸是CAC的独立危险因素［26］。Neogi等［27］的研究未发现尿酸与CAC的独立关系，值得注意的是，上述研究虽然未发现尿酸与CAC的关系，但均阐明了尿酸与颈动脉粥样硬化的联系，暗示尿酸可能与亚临床动脉粥样硬化有关。目前，血尿酸水平与冠状动脉钙化之间的确切关系还有待进一步研究。

2.11 胆红素 胆红素是胆色素的一种，是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物，是一种生理性强效抗氧化剂。2012年英国的一项研究显示，胆红素对冠心病有保护作用，且与心血管事件发生率呈反比［28］，胆绿素本身具有抗氧化作用，还可通过抑制蛋白激酶C、增强维生素C和维生素E的抗氧化效应等机制，间接发挥细胞保护作用［29］。此外，胆红素对脂肪氧化、免疫反应、炎症过程也有抑制作用［30］。以上机制说明，胆红素可直接或间接抑制冠状动脉粥样硬化形成，进而抑制冠状动脉钙化。由于胆红素合成过程中的底物及中间产物也参与抑制冠状动脉钙化，所以究竟是胆红素还是其他成分具有抑制冠状动脉钙化还需要进一步研究证实。

综上所述，冠心病的发生发展是一个动态变化、缓慢进行的病理生理过程，冠状动脉粥样硬化是冠心病的基本病变，CAC是动脉粥样硬化的标志，在动脉粥样硬化早期的血管壁中就可以发现钙化斑块的沉积。近年来的研究表明，CAC是一个多病因、多途径、多种机制参与的复杂过程，其具体机制及危险因素有待进一步研究，早期对传统及非传统危险因素进行干预和控制具有重要的临床意义，有可能开发出新的治疗及预防CAC的方法。

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