一清滴丸的品种优势分析与关键制剂问题探讨

陈哲杰，杨晓琴，李文，刘巧，江茂源，吕雨蒙

·综述进展·

一清滴丸的品种优势分析与关键制剂问题探讨

陈哲杰，杨晓琴，李文，刘巧，江茂源，吕雨蒙

一清滴丸处方源自《金匮要略》所载之“三黄泻心汤”，为传统中医药“古为今用”的代表之一。文章首先对一清系列制剂各剂型特点进行了对比分析，并从市场分析、临床应用、中药现代化三方面对一清滴丸的品种优势进行了探讨，同时从制剂角度分析了一清滴丸制剂关键问题。希望对一清系列药物的基础研究与科学开发有所帮助。

一清滴丸；品种优势；制剂问题

一清系列药物以大黄、黄连、黄芩药材为原料通过提取加工，制剂为中成药，具有清热泻火解毒，化瘀凉血止血之效[1]，其处方源于古方“三黄泻心汤”，其又名“三黄汤”“伊尹三黄汤”，首载于《金匮要略》，其方曰：“心气不足、吐血、衄血，泻心汤主之。大黄二两，黄连、黄芩各一两，右三味以水三升，煮取一升，顿服之[2]。”到唐朝，孙思邈所撰《备急千金方》将大黄、黄芩、黄连组成的方剂命名为“三黄汤”，此后“三黄”之名得以流传。

在现代应用中，以“三黄泻心汤”开发出的一清系列药物具有质量稳定，疗效确切等优点，临床应用广泛，目前已有一清片、一清颗粒、一清胶囊/软胶囊、一清滴丸四个剂型[3]，据有关数据调查显示目前我国进行一清系列药物生产的药品生产企业已超过60家，其中一清颗粒是生产规模最大，临床应用最为广泛的剂型，是目前市场上清热、泻火、解毒，治疗口舌生疮、咽炎出血的首选药物[4]。而一清滴丸作为该系列出现最晚，生产规模最小，临床应用最少的剂型，其研制的合理性与科学性值得我们深入探讨。

1 一清滴丸的品种优势分析

1.1 一清系列各剂型的特点比较

一清颗粒具有颗粒剂所特有的优势，与传统复方汤剂相比，其既具有汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临用煎煮不方便、服用量大，容易霉变等缺点，适合工业生产[5]。而由于一清颗粒处方中三味药均为苦寒之品，颗粒剂直接溶于水后口服，其口感差，患者服药顺应性低，此乃一清颗粒最大的缺点。针对这一缺点，一清胶囊与一清片应运而生，胶囊壳和片剂包衣有效掩盖了“三黄”的不良味道，提高了患者用药顺应性，并提高了药物的稳定性。一清滴丸作为滴丸剂，其特点是溶解快、吸收好、生物利用度高，是一种高效、速效的现代剂型[6～8]。

目前已有研究对一清颗粒、一清胶囊、一清滴丸三个剂型的体外溶出度进行了比较。（见表1）

表1 一清系列制剂溶出度比较

由上表可知，由于剂型不同，一清系列制剂不同剂型的溶出度差异明显，其中以一清滴丸综合溶出度最好，一清颗粒虽大黄素和大黄酚溶出度较好，但黄芩苷未能达到高效溶出。而未被考察的一清片，由于其为固体片剂，可以推测其溶出度应逊于一清滴丸。体外溶出度作为影响药物起效快慢与生物利用度高低的重要因素，可以初步判断一清系列制剂中，一清滴丸的生物利用度最高，这与各剂型的一般释药规律相吻合。

1.2 相关临床用药分析

一清系列药物源于经典名方，具有临床适应症众多、疗效确切等特点。一清颗粒临床适应症包括：暴风客热、口疮、喉痹、乳蛾、便秘、牙宣、吐血、咯血、衄学、便血[10]。也有文献报道，一清系列制剂能有效治疗痤疮、咽喉炎、皮炎、角膜炎、出血 、丹毒、高血压、银屑病、上呼吸道感染等多种疾病[11]。在众多适应症中，吐血、咽喉炎、上呼吸道感染等属急症范围，由于环境污染，近年咽喉炎、上呼吸道感染等疾病发病率更是呈逐年上升趋势。一清颗粒口感差、患者顺应性低，而一清片、一清胶囊起效较慢、生物利用率较低，一清滴丸却能较好地克服以上制剂的缺点，在急症的应用上具有一定优势。一清滴丸在制备过程中 “三黄”有效物质以分子状态分散，同时载体固化时能阻滞药物分子聚集结晶，利于增大溶出速率，使滴丸在体液中能很快溶解，从而提高溶出度，进而提高生物利用度，更不利于急症的临床治疗。

1.3 相关中成药药品市场分析

一清系列制剂属于清热解毒类药物，其主要功效为清热泻火解毒，化瘀凉血止血。据有关数据显示，仅《国家基本药物目录》收载的清热类中成药品种数就达2913个，仅次于数目最多的扶正类中成药，而在生产厂家方面，清热解毒类中成药生产厂家最多，已达1156家。数量众多的生产厂家与药物品种数造成了激烈的市场竞争[12]。

《国家基本药物目录》收载的单个中药大品种国药准字批准文号个数前十名中，清热解毒类中成药板蓝根颗粒、牛黄解毒丸、银翘解毒丸、黄连上清丸均榜上有名[12]，由此可见清热解毒类中成药剂型为较为常见的丸剂、颗粒剂、片剂，少有较为先进的剂型用于清热解毒类中成药口服剂型的研发。质量稳定、疗效显著的优势品种得不到发展，市场处于“百家争鸣”的无序状态，形成了一个“多而不精”的清热解毒类中成药的市场大环境。

滴丸剂作为出现较晚、较为先进的现代剂型，其较高的生物利用度对保障药物疗效具有其独特的优势。同时，清热解毒类中成药滴丸剂起效快、服用剂量小、无不良口感等优点与传统剂型相比也有较大的市场前景。因此将滴丸剂型应用于清热类中成药中，一定程度上会对目前清热解毒药“多而不精”的市场环境具有改善作用，以达到引领市场良性发展的目的。

1.4 顺应中药现代化发展需要

随着近年来“回归自然，回归绿色”观念逐渐深入人心，天然药物受到了越来越多国家的重视，其国际贸易额以每年15%～20%的速度高速增长，这为我国中药实现现代化，进入国际市场带来了难得的机遇[13]，但目前中药国际认可度情况并不乐观，相关数据显示，国际市场每年天然药物的销量约占药物销售的20%，其中大部分市场份额被日本、韩国、欧洲等国家和地区占有，我国中药所占份额不足10%，且我国出口的中药类商品多以附加值较低的中药提取物和中药饮片为主[14]。

因此集中科研力量研制出科技含量高、疗效好、附加值更高、更具国际竞争力的现代中成药才是中药现代化发展的关键。目前我国中药生产行业的生产设备和工艺水平与国际先进水平仍存在一定差距，中成药剂型以丸剂、片剂、合剂等为主，并未完全摆脱“大、黑、粗”的形象，缺乏具有“三小、三效、五方便”特征的现代中成药，一定程度上影响了中药国际接受度[15]。

滴丸剂作为具有“三小、三效、五方便”特点的代表剂型之一，具有服用量小、药效好、起效迅速的特点，且生产设备与生产工艺简单，在国际上有较高的认可度，目前已被应用于复方丹参滴丸、地奥心血康等国际上口碑较好的现代化中成药品种中，将滴丸剂推广到一清系列药物上，有助于清热解毒中成药剂型的革新，对促进中药现代化发展具有重要意义。

2 一清滴丸的关键制剂问题探讨

2.1 药材提取技术对药物安全性的影响

滴丸在制剂过程中使药物有效成分形成固体分散体，从而提高生物利用度，而有效成分均匀分散在基质中的载药方式使得滴丸载药量十分有限[16]。中药复方以药味多、物质基础复杂为其重要特征，三黄泻心汤原方有云：大黄二两，黄连、黄芩各一两，右三味以水三升，煮取一升，顿服之。根据相关研究[17]的换算，三黄泻心汤处方药材量相当于现在的大黄31.25 g，黄芩、黄连各15.625 g。一清滴丸的载药量与传统复方汤剂的用药量无法相比，若载药量减少必定导致药效物质吸收总量的降低，药物对疾病的治疗与人体服药后的血药浓度关系密切，而滴丸在有限载药量的基础上要达到有效血药浓度，其原料药物必须精制，因此必定会采用富集有效成分与有效部位的制剂手段，故中药滴丸剂在制备过程大多摒弃传统水提方法，多采用新提取溶剂、新提取方法[18]，这些制剂环节的技术改变对一清滴丸药效物质基础影响巨大，在富集有效物质的同时有毒物质也可能同时富集，从而影响药物的安全性。

中药经典方剂的开发中，为了适应新剂型特点的需要，多采用新的提取技术，但提取技术的改变对药效物质基础的影响巨大，从而使开发出的中成药具有一定的药物安全性风险，因此应重视提取技术对一清滴丸的安全性的影响。

2.2 缺少复方合煎环节对药物安全性的影响

已有研究表明，三黄泻心汤药材复方合煎以后会产生大量的絮状物沉淀[19～21]。深入研究显示絮状物可分为两类，一类由大黄中的鞣质类物质与蒽醌类物质和黄连中的生物碱生成，另一类由黄连中的原小檗碱型生物碱与黄芩中的多酚类化合物相结合生成[22、23]。在三黄泻心汤的现代开发中，一清系列制剂均采用药材单煎，并将煎液干燥成浸膏粉，最终制剂成为中成药的技术手段避免絮状物沉淀的产生。然而现代研究证明复方合煎是中药复方制剂重要的制剂环节，复方合煎过程中多味中药会发生复杂的理化反应，直接影响药物的物质基础，从而进一步影响药物的安全性与有效性。

传统经方的开发应秉承传承创新的原则，复方合煎作为中医遣方用药的精髓之一，在无明确的实验数据的支持下，包括一清滴丸在内的一清系列制剂药材分煎的制剂工艺是否优于传统复方合煎工艺值得重视与探讨，药材分煎对开发出的中成药的安全性有没有影响还需要进一步研究论证。

2.3 滴丸制剂释药特点对药物安全性的影响

传统中医认为“大黄”“黄连”皆为无毒中药，临床不良反应极少，但随着中药在世界范围内的广泛应用，国外对传统的无毒中药的毒副作用报道受到了越来越多的关注，如有关马来西亚“禁用黄连”事件，美国发布的“大黄致癌”报道等，均使中医药走向世界受到不同程度的影响[24]。

一清滴丸源于古方“三黄泻心汤”，其处方中包含了大黄、黄连目前在国外具有一定争议的两味中药。此外，滴丸剂的载药特点要求富集有效物质，同时滴丸剂的释药特点会提高药物生物利用度。在有效物质富集与提高有效物质生物利用度的双重作用下，黄连与大黄所含毒副作用较大的有效成分的血药浓度与传统汤剂相比将会得到进一步的提高，从而使得一清滴丸的临床用药安全性受到影响。

一清滴丸被研发出来的时间并不长，相关临床应用病例相对较少，如何把握一清滴丸经过富集有效成分与提高生物利用度后临床应用中“量”与“效”的关系，提高药物的安全性与有效性，体现一清系列制剂现代化发展的科学性，是一个值得关注的重要问题。

3 讨论与展望

清热解毒药作为我国中成药市场中一个较大的类别，长期处于药品种类多、生产厂家多、市场竞争大的大环境下，一清滴丸作为源于经典名方的清热解毒药新品种，是清热解毒类中成药剂型改革的有益尝试，其起效快、生物利用度高的特点一定程度上体现了清热解毒类中成药开发、研制的新潮流。但作为一个新开发品种，我们在看到一清滴丸在临床应用、市场前景、中药现代化等方面优点的同时，更应看到加强其药物安全性研究对其良性发展的重要性。

同时要实现清热解毒类中成药滴丸剂的进一步发展，以下问题值得注意：①清热解毒类中药滴丸剂的研制应遵循科学性与必要性并重的原则，避免盲目追求剂型革新；②相关滴丸剂的研制中，应重点加强对采用的提取技术优劣的考察，筛选出高效可行的提取技术，提高所研发药物的安全性与有效性；③应加强对相关中药滴丸制剂药效物质基础与原方药效物质基础的差异的考察，从而为进一步确定新研发滴丸临床适应症有无变化打下基础；④应加强相关中药滴丸制剂的临床用药安全性评价工作，保障我国公民用药的安全性与有效性。

在清热解毒类中成药的剂型改革探索中，中医药人“学古而不泥古”的宝贵品质得到了突出展现，相信在中医药人的不断努力下，以滴丸剂为代表的清热解毒类中成药可以走出一条既具有中医药特色又饱含现代科技内涵的新型发展道路，为我国中医药的现代化作出有益探索。

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（责任编辑：蒋淼）

Analyses of variety advantages and discussions of key points of Yiqing dropping pill/

CHEN zhe-jie, YANG xiao-qing,LI wen, LIU qiao, JIANG mao-yuan, LV yu-meng// (School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137)

Yiqing dropping pill stems from "Sanhuang Xiexin Decoction" which is contained by "Golden Chamber" is one of the representatives of traditional Chinese medicine which "make the past serve the present". First of all, characteristics of a series Yiqing drugs were compared and analyzed. In addition, variety advantages of Yiqing dropping pill were analyzed from three aspects, the market analysis, clinical applications and modernization of traditional chinese medicine. Finally, some key problems about preparation of Yiqing dropping pill were analyzed. we hope to be helpful for the basic research and scientifc development of a series Yiqing drugs.

Yiqing dropping pill; variety advantages; preparation problems

R 283

A

1674-926X(2016)06-021-04

成都中医药大学校基金项目：ZRQN1648；ZRYY1609

陈哲杰(1991-)，男，硕士在读，研究方向为中药新制剂和新剂型，Emial:zhejiechen@126.com

李文(1982-)，女，讲师，博士在读，研究方向为中药新制剂和新剂型，Emial:wander1210@sina.cn

2016-02-11