中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对评价经皮冠状动脉介入治疗术后造影剂肾病的相关研究

刘丽鸣　李莉　张桐　鲁艳娇　张彦周

(郑州大学第一附属医院　河南 郑州　450000)



中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对评价经皮冠状动脉介入治疗术后造影剂肾病的相关研究

刘丽鸣李莉张桐鲁艳娇张彦周

(郑州大学第一附属医院河南 郑州450000)

【摘要】目的探讨中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)对行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后造影剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)的早期预测价值。方法收集2014年9月至2015年9月年于郑州大学第一附属医院准备行冠状动脉造影+必要时PCI手术患者160例临床资料，将发生CIN者纳入CIN组(15例：男8例，女7例)，另在入选患者中选取与CIN组患者临床资料匹配的非CIN者纳入非CIN组(30例：男20例，女10例)，收集两组患者术前2 h及术后2、6、12、24、48、72 h尿液、血液各3 ml，测定尿NGAL浓度和血肌酐(serumcreatinine，Scr)浓度，分析CIN组与非CIN组尿NGAL和Scr浓度变化，采用受试者工作特征曲线(the receiver operating characteristic curve，ROC曲线)对NGAL升高及诊断CIN的价值、敏感性和特异性进行评价。结果CIN组尿NGAL 浓度术后2、6 h较非CIN组显著增高(P<0.05)，余时间点两组间尿NGAL浓度差异无统计学意义(P>0.05)。CIN组Scr 浓度在术后48 h显著升高，并持续至术后72 h，与非CIN组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；余时间点两组间Scr浓度相比较，差异均无统计学差异(P>0.05)。CIN组术后2 h尿NGAL浓度ROC曲线下面积为0.953，95%，可信区间为0.829～1.00，以10.00 μg/L作为诊断CIN界限，敏感性和特异性分别为75%，100%。结论NGAL是早期诊断造影剂肾病的生物学标志物，具有较高的敏感性和特异性。

【关键词】中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；血肌酐；冠状动脉介入治疗；造影剂肾病

随着经皮冠状动脉介入治疗技术的成熟，造影剂的应用越来越广泛，造影剂肾病也逐渐受到人们的重视。造影剂肾病不仅延长患者住院时间，增加手术并发症，而且增加患者远期不良事件，目前的诊断，都是依据血清肌酐值估算肾小球滤过率，根据肾小球滤过率诊断造影剂肾病。然而，临床工作中血清肌酐水平变化滞后，不能及时准确反映肾脏受损程度。近些年随着分子生物学的发展，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白成为研究热点之一，研究显示NGAL可作为多种原因引起的急性肾损伤的早期检测指标。本文旨在探讨尿NGAL对经皮冠状动脉介入治疗术后造影剂肾病的早期预测价值。

1资料与方法

1.1研究对象收集2014年9月至2015年9月年于郑州大学第一附属医院准备行冠状动脉造影+必要时PCI手术患者160例临床资料，将发生CIN者纳入CIN组(15例：男8例，女7例)，另在入选患者中选取与CIN组患者临床资料匹配的非CIN者纳入非CIN组(30例：男20例，女10例)，均测定两组患者术前2 h和术后2、6、12、24、48、72 h尿NGAL浓度和血肌酐浓度。纳入标准：所有纳入研究的患者满足下列条件：45岁≤年龄≤80岁，性别不限，准备行经皮冠状动脉介入治疗。排除标准：对造影剂过敏，接受机械通气，纽约心功能分级(NYHA)Ⅲ级以上者，住院期间发生过心源性休克，急、慢性感染，甲亢，恶性肿瘤，14 d内使用过肾上腺皮质激素类药物或肾毒性药物者，7 d以内使用过造影剂，近期急性肾衰竭，Scr>300 μmol/L的慢性肾功能不全患者。所有患者采用非离子型造影剂碘克沙醇注射液(威视派克，100 ml/瓶，GE Healthcare Ireland)，均签订知情同意书。所有患者术前停用血管紧张素转换酶抑制/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、非类固醇消炎药等潜在肾毒性药物，手术均由熟练的操作者完成。两组患者在年龄、性别、吸烟、身高体质量指数、糖尿病、高血压、甘油三酯、脑血管疾病、手术时间、冠状动脉造影+PCI例数、造影剂用量、基础Scr和基础肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2诊断标准及公式(CIN：使用对比剂后3 d内，Scr绝对值升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或较基础值升高≥25%，并排除其他原因导致的肾损害；肾脏病膳食改良试验(modification of diet in renal disease，MDRD)公式：GFR[ml/(min·1.73m2)]=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×(年龄)-0.203×0.472(女性)；(身高体质量指数(body mass index，BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)。

1.3临床资料收集与检测记录年龄、性别、身高、体质量、糖尿病、甘油三酯、高血压、脑血管病、冠状动脉造影+PCI术、造影剂用量、手术时间、基础Scr。收集所有入选患者术前2 h及术后2、6、12、24、48、72 h患者血、尿液各3 ml。血液送郑州大学第一附属医院心内实验室，采用酶联免疫试剂盒(R&D，System，美国)测定尿NGAL浓度；尿液送郑州大学第一附属医院生化室，采用O-LYMPUS AU2700自动生化仪进行测定Scr浓度。

表1　两组基线资料比较

2结果

2.1CIN发生率160例患者中发生CIN15例，发生率为9.4%。

2.2尿NGAL浓度CIN组尿NGAL 浓度术后2、6 h较非CIN组显著增高(P<0.05)，余时间点两组间尿NGAL浓度差异无统计学意义(P>0.05)。CIN组内尿NGAL浓度术后2、6 h较术前基线水平显著升高(P<0.05)，术后12～72 h回落至术前基线水平；非CIN组内尿NGAL术后各时间点浓度较术前基线水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　两组术前和术后尿NGAL浓度比较

2.3Scr浓度CIN组Scr 浓度在术后48 h较非CIN显著升高，并持续至术后72 h，差异有统计学意义(P<0.05)；余时间点两组间Scr浓度差异均无统计学意义(P>0.05)。CIN组Sc浓度术后48、72h较术前基线水平显著增高(P<0.05)，余时间点Scr浓度较术前基线水平差异无统计学意义(P>0.05)；非CIN组内Scr浓度各时间点较术前基线水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　两组术前和术后Scr浓度比较

2.4ROC曲线分析CIN组术后2 h尿NGAL浓度ROC曲线下面积为0.953，95%，可信区间为0.829～1.000，以10.00 μg/L作为诊断CIN界限，敏感性和特异性分别为75%，100%。见图1。

图1　CIN组术后2 h尿NGAL浓度ROC曲线

3讨论

CIN是应用造影剂之后的常见并发症，是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾损伤的第三大常见原因，占全部医院获得性肾衰竭的11%。CIN可增加患者住院时间和院内风险，尤其是高龄、糖尿病、高血压等患者。其发病机制尚未完全明确，目前研究显示造影剂对可致肾小管上皮细胞钙内流增加，细胞内钙浓度增高，导致肾小管上皮细胞空泡样变性、坏死；另外造影剂可引起肾血管收缩和肾血流中红细胞皱缩、血黏度增高，导致肾血流减慢、减少；且造影剂对肾小管的有直接毒性作用，使肾小管细胞坏死。到目前为止，临床上仍缺乏诊断CIN的敏感和特异性的指标，预防造影剂肾病的关键在于早期识别，及时干预。临床上用于诊断造影剂肾病的指标为血肌酐，然而血肌酐并不是诊断CIN的理想指标。首先，血肌酐在肾功能下降50%后才会出现改变；另外，血肌酐多在造影后48 h发生明显变化，3～6 d达到高峰，2周左右才能恢复到基础水平，此时患者多已出院；且血肌酐受多种肾外因素影响，如年龄、性别、体质量、种族、运动状态、营养状况和血容量等。因而，仅仅根据血肌酐水平来判断肾功能，会延迟诊断CIN，更会增加患者院内和院外风险。鉴于此，临床工作中亟需诊断CIN的高敏感性和特异性的指标。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，又称脂蛋白-2，属于脂蛋白超家族成员，由一条含有178个氨基酸残基的多肽链构成，最初从人体中性粒细胞表面分离出来，与来自中性粒细胞的明胶酶共价相连，是一种中性粒细胞继发性颗粒蛋白，他可以以单聚体形式存在，也可以自身聚合形成同源二聚体或与MMP-9聚合形成异源二聚体存在。NGAL主要是中性粒细胞及晚幼粒细胞分化阶段合成，其生物学作用和功能尚未完全清楚，研究显示，NGAL可参与转运各种配体，并可参与多种免疫反应。正常情况下可在人体肾脏、肺、胃和小肠上皮等器官微量表达，研究表明，在肾缺血或肾毒性损害时NGAL表达上调，参与促进肾小管上皮细胞内的铁转运和诱导血红素加氧酶的生成，从而有利于受损肾小管上皮细胞再生。NGAL分子量小且不易降解，可自由通过肾小球滤过膜，因而可以在尿液中检测。

本研究中，入选160例患者，发生CIN15例，发生率为9.4%。CIN组尿NGAL 浓度术后2、6 h显著增高，而CIN组Scr 浓度在术后48 h才显著升高，提示尿NGAL较Scr可早期诊断CIN。CIN组术后2 h尿NGAL浓度ROC曲线下面积为0.953，95%可信区间为0.829～1.00，以10.00 μg/L作为诊断CIN界限，敏感性和特异性分别为75%，100%，提示尿NGAL是早期诊断CIN的生物学标志物，用于预测CIN具有较高价值，具有较高的敏感性和特异性。

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通讯作者：张彦周，E-mail:zhangyanzhou2050@sina.com。

【中图分类号】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.018

(收稿日期：2015-12-03)