辅助化疗在激素受体阳性、腋窝淋巴结阳性的乳腺黏液癌治疗中的应用价值

王璐　李永　张崇建　崔树德

(郑州大学附属肿瘤医院 乳腺科　河南 郑州　450004)



辅助化疗在激素受体阳性、腋窝淋巴结阳性的乳腺黏液癌治疗中的应用价值

王璐李永张崇建崔树德

(郑州大学附属肿瘤医院 乳腺科河南 郑州450004)

【摘要】目的探究化疗在激素受体(HR)阳性、腋窝淋巴结(ALN)阳性的乳腺黏液癌(MBC)患者治疗中的应用价值。方法收集53例HR阳性、ALN阳性的MBC患者的临床病理资料和生存情况，分析化疗对其预后的影响。结果化疗组与未化疗组患者的5年总生存(OS)分别是90.4%和68.1%(P=0.025)。单因素分析显示，肿瘤直径≥5 cm、未化疗与患者较差的OS相关(P分别为0.012、0.010、0.037)。多因素分析中，ALN转移≥4枚、未化疗是其OS的独立危险因素(P分别为0.033、0.010)。当ALN转移≥4枚时，化疗与未化疗患者的OS有明显差异(P=0.012)，而ALN转移1～3枚时，两组OS差异无统计学意义(P=0.655)。结论在HR阳性、ALN阳性的MBC患者中，化疗能够明显改善ALN转移≥4枚患者的OS。因此，对于这部分患者，建议行辅助化疗。

【关键词】乳腺黏液癌；激素受体；腋窝淋巴结；化疗

乳腺黏液癌(mucinous breast cancer，MBC)是一种少见的特殊类型乳腺癌，以产生细胞外黏液为主要特征。MBC往往激素受体(hormone receptor，HR)阳性、腋窝淋巴结(axillary lymph nodes，ALN)转移率低，预后较非特殊型乳腺浸润性癌好[1]。但是，一旦出现淋巴结转移，MBC预后较差[2]。MBC主要包括单纯型和混合型。单纯型黏液癌仅包含一种细胞外为黏蛋白的肿瘤组织，而混合型常包含无黏液的浸润性导管上皮成分。2015 NCCN临床实践指南[3]指出，对于HR阳性、ALN阳性的MBC建议行内分泌治疗，并考虑联合化疗。但是，对于化疗患者的选择，指南并没有做出明确规定。目前有关HR阳性、ALN阳性的MBC患者化疗选择的研究较少。本研究的目的在于探究化疗在HR阳性、ALN阳性的MBC治疗中的应用价值。

1材料与方法

1.1一般资料2000年1月至2012年12月在河南省乳腺病诊疗中心治疗的9 873例乳腺癌患者中，共335例乳腺黏液癌患者，排除双乳癌及行新辅助化疗的患者，共53例HR阳性[雌激素受体和(或)孕激素受体阳性]、ALN阳性的患者纳入本研究，均为女性，中位年龄50岁(28～65岁)。所有患者均行手术、放疗、内分泌治疗。术后病理切片均经2名以上有资质的病理医师阅片明确病理诊断，参照2012年WHO乳腺肿瘤分类标准[4]。术后辅助化疗方案为6周期FEC方案(氟尿嘧啶500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2，静脉滴注，d1，21 d为1个周期)或3周期FEC序贯3周期多西紫杉醇(100 mg/m2，静脉滴注，d1，21 d为1个周期)。

1.2观察指标及判读标准统计患者临床病理资料，包括确诊时年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学亚型、ALN转移数目、Ki-67表达及治疗情况。ER、PR判读标准参照美国临床肿瘤协会和美国病理医师学会(ASCO/CAP)指南，ER阳性和PR阳性均指≥1%的肿瘤细胞核着色。Ki-67标准参照2013年St.Gallen共识[5]，Ki-67阳性细胞百分比<14%为低表达，≥14%为高表达。

1.3随访通过郑州大学附属肿瘤医院乳腺病诊疗中心的随访系统资料或电话随访，随访至2015年7月31日。总生存时间 (overall survival，OS)指患者从确诊至任何原因导致死亡的时间或末次随访时间。

1.4统计学分析运用SPSS 19.0软件进行统计学分析，定性资料比较采用χ2检验和Fisher确切概率法，采用Cox回归进行单因素和多因素分析临床病理因素与预后的关系，采用Kaplan-Meier法计算疾病生存率，差异比较采用Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床病理特征53例患者临床病理特征见表1。

2.2随访结果53例患者全部获得随访，随访率100%，中位随访时间72个月(26～137个月)。化疗与未化疗的患者中均有5例死亡，其中因肿瘤复发转移死亡9例，非肿瘤原因死亡1例。化疗与未化疗患者的5年OS分别是90.4%和68.1%(P=0.025，图1)。

表1　53例患者的临床病理特征(n，%)

图1　HR阳性、ALN阳性的MBC化疗与未化疗患者的OS

2.3预后分析单因素Cox回归分析临床病理特征与患者OS的相关性见表2。结果显示，肿瘤直径≥5 cm、ALN转移≥4枚、未化疗与HR阳性、ALN阳性的MBC患者较差的OS相关(P分别为0.012、0.010、0.037)，而确诊时年龄、月经状态、组织学亚型、Ki-67表达与患者的OS无关(均P>0.05)。将单因素分析中对预后有影响的临床病理因素纳入多因素分析(表3)，结果显示，ALN转移≥4枚、未化疗是HR阳性、ALN阳性的MBC患者OS的独立危险因素(P分别为0.033、0.010)。

2.4分层分析根据ALN转移数目分层分析显示，ALN转移≥4枚时，化疗与未化疗患者的OS差异较大(P=0.012，图2)，而ALN转移1～3枚时，两组OS差异无统计学意义(P=0.655)，化疗明显改善了ALN转移≥4枚的HR阳性MBC患者的OS。

表2　单因素Cox回归分析HR阳性、ALN阳性的MBC患者

表3　多因素Cox回归分析HR阳性、ALN阳性的MBC患者

图2　HR阳性、ALN转移≥4枚的MBC化疗与

3讨论

MBC是一种特殊类型的乳腺癌，占所有乳腺浸润性癌的1%～7%[6-8]，常见于绝经后女性[9]，往往HR阳性、淋巴结转移少，预后较好[1]。Soo等[1]的研究显示，MBC的ER、PR阳性率分别是95.2%、85.7%，淋巴结转移率19%。本研究中，HR阳性、ALN阳性的MBC在所有MBC患者中所占比例为15.8%。虽然淋巴结转移在MBC中不常见，但是一旦出现淋巴结转移，其预后较差[2,7]。Saverio等[7]的研究显示，淋巴结阴性与阳性的MBC患者的生存有明显差异，并且随着随访时间的延长，差异增大。淋巴结阴性的MBC患者的疾病特异生存(disease specific survival，DSS)分别是97%(5 a)、93% (10 a)、90%(15 a) 和 86% (20 年)，淋巴结阳性的DSS分别是85%(5 a)、73.4%(10 a)、 64%(15 a)和60% (20 a)。本研究中，HR阳性、ALN阳性的MBC患者的5年OS是84.2%。因此，对于淋巴结转移的MBC患者，进一步的辅助治疗可能是必须的。

Soo等[1]的研究显示，ALN转移是MBC总生存的独立预后因素。本研究结果显示，ALN转移≥4枚、未化疗是HR阳性、ALN阳性的MBC患者OS的独立危险因素。化疗与未化疗患者的5年OS分别是90.4%和68.1%(P=0.025，图1)，化疗明显改善患者OS。但根据ALN转移数目分层分析显示，ALN转移1～3枚时，化疗与未化疗患者的OS差异无统计学意义(P=0.655)，仅在ALN转移≥4枚的患者中，化疗明显改善了其预后(P=0.012)。这提示我们，ALN转移1～3枚的患者不能从化疗中获益，对于这部分患者，化疗可能是不必要的。肿瘤大小在MBC中的预后意义存在争论。有研究认为，淋巴结转移的发生与肿瘤大小直接相关[7]。而Di Saverio等[7]发现，肿瘤大小仅在单因素分析时与单纯型黏液癌的预后相关，而在多因素分析中并没有意义。这与本研究结果一致。可能是由于MBC的细胞外间质中存在大量黏液，其中悬浮着癌细胞簇，肿瘤的转移依赖于癌细胞簇的脱落，而肿瘤大小并不能反应癌细胞簇的密度。而且，大量的细胞外黏液作为机械屏障阻止癌细胞在边缘浸润，其可作为一种保护性因素存在。但是，一旦突破黏液这道防线发生腋窝淋巴结转移，其预后便与黏液的存在无关[10]。

综上，在本研究中HR阳性、ALN阳性的MBC患者，辅助化疗能够明显改善ALN转移≥4枚患者的OS。因此，对于这部分患者，在制定治疗方案时，应考虑行辅助化疗。但是，本研究的样本量较小，仍需大样本、多中心的研究进一步证实。

参考文献

[1]Bae S Y，Choi M Y，Dong H C，et al.Mucinous carcinoma of the breast in comparison with invasive ductal carcinoma：clinicopathologic characteristics and prognosis[J].J Breast Cancer，2011，14(4)：308-313.

[2]Vo T，Xing Y，Meric-Bernstam F，et al.Long-term outcomes in patients with mucinous，medullary，tubular，and invasive ductal carcinomas after lumpectomy[J].Am J Surg，2007，194(4)：527-531.

[3]Gradishar W J，Anderson B O，Balassanian R，et al.Breast cancer version 2.2015[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13(4)：448-475.

[4]Frank G A，Danilova N V，Andreeva IuIu，et al.WHO classification of tumours of the breast，2012[J].Arkh Patol，2013，75(2)：53-63.

[5]Goldhirsch A，Winer E P，Coates A S，et al.Personalizing the treatment of women with early breast cancer： highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013[J].Ann Oncol，2013，24(9)：2206-2223.

[6]Anderson W F，Chu K C，Chang S，et al.Comparison of age-specific incidence rate patterns for different histopathologic types of breast carcinoma[J].Cancer Epidemiol?Biomarkers?Prev，2004，13(7)：1128-1135.

[7]Di Saverio S，Gutierrez J，Avisar E.A retrospective review with long term follow up of 11，400 cases of pure mucinous breast carcinoma[J].Breast Cancer Res Treat，2008，111(3)：541-547.

[8]Park S，Koo J，Kim J H，et al.Clinicopathological characteristics of mucinous carcinoma of the breast in Korea： comparison with invasive ductal carcinoma-not otherwise specified[J].J Korean Med Sci，2010，25(3)：361-368.

[9]Li C I.Risk of mortality by histologic type of breast cancer in the United States[J].Horm Cancer，2010，1(3)： 156-165.

[10]张巍，牛昀，张同先，等.乳腺单纯型黏液癌异质性相关的形态学特点和病理特征[J].中华病理学杂志，2013，42(11)：777-779.

通讯作者：崔树德，E-mail：cuishude0@163.com。

【中图分类号】R 737.9

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.015

(收稿日期：2015-11-03)