含硼替佐米的不同联合化疗方案治疗初诊多发性骨髓瘤的效果比较

王珂　张中冕　牛俊伟

(1郑州大学第二附属医院 肿瘤科　河南 郑州　450000； 2.河南省人民医院 血液内科　河南 郑州　450000)



含硼替佐米的不同联合化疗方案治疗初诊多发性骨髓瘤的效果比较

王珂1张中冕1牛俊伟2

(1郑州大学第二附属医院 肿瘤科河南 郑州450000； 2.河南省人民医院 血液内科河南 郑州450000)

【摘要】目的探讨含硼替佐米的3种不同联合化疗方案治疗初治多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效及不良反应。方法选取郑州大学第二附属医院肿瘤科和河南省人民医院血液内科2010年1月至2015年6月收治的69例初治MM患者，依据治疗方案分为BADT组(硼替佐米+阿霉素+地塞米松+沙利度胺)、BCD组(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)及BD组(硼替佐米+地塞米松)，分析3组的疗效及不良反应。结果BADT组、BCD组和BD组有效率分别为86.8%，73.3和54.7%，缓解率分别为34.7%，33.3%和9.6%，BADT组和BCD组有效率和缓解率较BD组高，差异有统计学意义(P<0.05)。BADT组神经毒性发生率(21.7%)高于BCD组(6.6%)及BD组(9.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论BADT和BCD方案治疗MM疗效优于BD方案，特别是对于初治患者，能明显提高缓解率，但治疗过程中应注意硼替佐米的神经毒性等毒副作用，必要时应减量应用。

【关键词】多发性骨髓瘤；硼替佐米；化疗

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其轻链引起靶器官损害，临床表现主要以骨痛、贫血、感染、肾功能不全为主。近年来，随着新型靶向药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米的广泛应用，临床疗效较传统化疗方案明显提高[1-2]，但同时也存在周围神经病变、并发带状疱疹等不良反应[3]。本文回顾性分析比较3种含硼替佐米的联合化疗方案治疗初诊MM的疗效及不良反应，旨在为MM治疗方案的选择提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取郑州大学第二附属医院肿瘤科和河南省人民医院血液科2010年1月至2015年6月接受以含硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗且疗程≥4个周期的69例初诊MM患者为研究对象，其中男35例，女34例。MM诊断、分期以及疗效判断均参照文献[4]标准。根据治疗方案将患者分为BADT组(23例)、BCD组(15例)和BD组(31例)。

1.2化疗方案①BADT方案组：硼替佐米(Ben Venue Laboratories Inc，国药准字J201018)1～1.3 mg/(m2·d)静脉推注，d1、d4、d8、d11；阿霉素(浙江海正药业股份有限公司，浙20000291)20 mg/(m2·d)静脉点滴，d1、d4、d8、d11；地塞米松(哈药集团三精制药股份有限公司，国药准字H23021681)20 mg/d静脉点滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12；沙利度胺(常州制药厂有限公司，苏20110138)100 mg 每晚持续口服。②BCD方案组：硼替佐米1～1.3mg/(m2·d)静脉推注，d1、d4、d8、d11；环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司，浙20000291)400 mg/ (m2·d)静脉点滴，d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg/d静脉点滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12。③BD组：硼替佐米1～1.3 mg/(m2·d)静脉推注，d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg/d静脉点滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12。3组患者于化疗结束后均给予沙利度胺100 mg/d口服进行维持治疗，同时给予阿司匹林肠溶片口服预防血栓形成。若化疗过程中出现难以耐受的不良反应时，推迟甚至停止化疗。

1.3疗效及不良反应评估3组患者完成2～4个疗程化疗后进行疗效评估，按照国际骨髓瘤工作组(IMWG)疗效标准[4]作为统一评估标准，分为严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，将sCR和CR统称为CR，VGPR和PR统称为PR，达sCR、CR、VGPR和PR者统称治疗有效(ORR)。不良反应根据美国国立癌症肿瘤研究所常见毒性反应标准(NCI-CTCAE)3.0版[5]判定。每天详细观察并记录相关临床症状，如头晕、乏力、恶心、呕吐、四肢麻木及水肿等。

1.4统计学方法采用统计学软件SPSS 17.0进行数据分析。定性资料的比较采用χ2检验或 Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般临床特征3组含硼替佐米联合化疗方案的临床资料详见表1。三组患者在年龄、性别、M蛋白类型、分期、血清钙、血红蛋白、清蛋白、C-反应蛋白等方面差异无统计学意义(P>0.05)。截止至随访末或终止随访，BADT方案组复发或进展1例，死亡0例，移植3例，1例因严重神经毒性终止治疗；BCD组复发或进展2例，死亡2例；BD组进展或复发4例，死亡3例，移植3例。

2.2治疗效果3组治疗效果见表2。BADT组及BCD组CR率及ORR率高于BD组，差异有统计学意义(P<0.05)，3组PR率差异无统计学意义(P>0.05)。ISS分期与疗效的相关性分析显示，3组患者ISS分期高危与否与疗效无关(P=0.247，0.371，0.549)。

表1　3组MM患者临床资料比较

注：D-S分期即Durie-Salmon分期；ISS分期为国际分期系统。

表2　3组MM患者疗效比较 [n(%)]

2.3不良反应BADT组患者周围神经病变发生率为21.7%，高于BCD组及BD组的6.6%和9.6%(表3)，其他不良反应如肺部感染、血细胞减少、消化道反应、带状疱疹的发生率低，且不良反应均可控，给予加强对症支持治疗后症状可缓解，无因不良反应停药者，3组差异无统计学意义(P>0.05)。

表3　3组MM患者不良反应发生情况比较 [n(%)]

3讨论

MM是血液系统恶性肿瘤，至今仍被视为不可治愈的疾病。由于MM患者发病年龄偏大，往往失去进行造血干细胞移植这唯一可能治愈的机会，大多数患者的治疗仍以化疗为主[6]。MP、VAD方案曾经是治疗MM的经典方案，虽然可取得50%～60%的反应率，但其完全缓解率不足10%，且该治疗方式起效较慢，患者的中位生存时间仅为3～4 a[7]。近年来蛋白酶体受体抑制剂硼替佐米已成为治疗MM的一线药物，硼替佐米是一种新型的靶向治疗药物和可逆性的蛋白酶体抑制剂，主要作用于泛素和蛋白酶体信号通路，可选择性地和蛋白酶活性位点的苏氨酸结合，使泛素化的蛋白质不被降解来进行抗肿瘤，同时硼替佐米通过稳定IκB来抑制NF-κB的活性，抑制NF-κB信号通路，使细胞增殖相关基因受到抑制，最终使骨髓瘤细胞区域凋亡[8]。多项研究显示，单药硼替佐米治疗初诊MM有效率约为40%[9]，硼替佐米与多种化疗药物联合使用具有较好的协同效应，显示出更高的有效率。Harousseau 等[10]采用BD方案治疗48例初治MM患者，总有效率为66%，CR率为21%，同时证明硼替佐米与地塞米松联合有协同作用，目前BD方案已成为为治疗MM的一线方案，虽然BD方案治疗MM具有良好效果，但本研究发现仍有部分患者对该方案原发耐药或疗效欠佳。基于此，本研究在BD方案的基础上联用沙利度胺、表阿霉素、环磷酰胺等药物组成的BADT、BCD方案以观察其临床疗效及不良反应。结果显示，BADT、BCD、BD方案治疗组治疗后有效率分别为86.8%、73.3和54.7%，缓解率分别为34.7%、33.3%和9.6%，BADT及BCD方案较BD方案显示出更好的缓解率及有效率，差异有统计学意义(P<0.05)。其疗效与文献[9]报道相符，显示硼替佐米对初治MM具有良好的反应性，同时联合用药可提高其疗效，且随着联合用药药物种类的增加，有效率呈升高趋势。Bensinger等[11]研究亦显示，硼替佐米与地塞米松、沙利度胺、表阿霉素等多种细胞毒药物联用可增强对肿瘤细胞的杀伤性，提高疗效。硼替佐米还具有快速起效的特点，大部分MM患者在1～2个疗程后即可观察到治疗反应，临床症状明显改善，部分患者在2个疗程后可达到CR，本研究的临床观察结果与之相符。

Bringhen等[12]研究发现硼替佐米不良反应主要包括周围神经病变、感染、血液系统、消化系统不良反应等，大多数不良反应症状经调整用药及对症治疗后均可逐渐消退。本研究中BADT组神经毒性发生率(21.7%)明显高于BCD组及BD组，给予Ⅰ～Ⅱ度周围神经病变营养神经对症治疗后临床症状均改善，出现Ⅲ度以上神经不良反应时需调整剂量或给药方式，甚至停药。另外，硼替佐米、大剂量激素运用可降低机体免疫力，增加细菌及病毒感染机会，如呼吸道感染、带状疱疹病毒感染等。本研究中3组方案中均出现肺部感染及带状疱疹病毒感染，差异无统计学意义(P>0.05)，经治疗后感染均好转。本研究中3组治疗方案血液系统及消化系统不良反应发生率较低且可控。但因本研究的病例数偏少，随访的时间较短，主要观察指标是近期的临床疗效，对于长期疗效及远期的毒副作用缺乏相关临床资料，需多中心大宗病例的临床研究观察和长期随访。

综上所述，硼替佐米为主的联合化疗方案治疗初诊MM患者具有较好的临床疗效，且不良反应多能耐受，具有较好的安全性。尤其是BADT及BCD方案治疗初诊MM能获得更好的缓解率及反应率，使MM患者受益。但BADT方案周围神经病变的发生率要高于BCD及BD方案。故治疗过程中应密切观察，必要时调整治疗方案。

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[10]Jagannath S,Durie B G M,Wolf J,et al.Botezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma[J].Br J Haematol,2005,129(6):776-783.

[11]Bensinger W I,Jagannath S,Vescio R,et al.Phase 2 study of two sequential three-drug combinations containing bortezomib, cyclophos-phamide and dexamethasone, followed by bortezomib, thalidomide and dexamethasone as frondine therapy for multiple myeloma[J].Br J Haematol,2010,148(4):562-568.

[12]Bringhen S,Larocca A,Rossi D,et al.Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients[J].Blood,2010,116(23):4745-4753.

通讯作者：张中冕，E-mail：13613835778@163.com。

【中图分类号】R 733.3

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.025

(收稿日期：2015-01-15)