盐酸法舒地尔治疗2型心肾综合征的疗效及安全性

邢万里　张晓

(郑州大学第一附属医院 心血管内科　河南 郑州　450052)



盐酸法舒地尔治疗2型心肾综合征的疗效及安全性

邢万里张晓

(郑州大学第一附属医院 心血管内科河南 郑州450052)

【摘要】目的探讨盐酸法舒地尔治疗2型心肾综合征的安全性及临床疗效。方法选取2014年10月至2015年9月于郑州大学第一附属医院住院的2型心肾综合征患者70例，随机分为治疗组和对照组，各35例。对照组给予常规抗2型心肾综合征治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用盐酸法舒地尔治疗，疗程2周。治疗前后评估两组患者的左室射血分数(LVEF)、氨基末端前脑钠尿肽(NT-proBNP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、β2微球蛋白(β2-MG)、血胱抑素C(Cys C)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的变化，并观察治疗前后两组出血事件等不良事件发生情况。结果治疗后治疗组较对照组LVEF明显增加，血NT-proBNP、BUN、Scr、β2-MG、Cys C及TNF-α水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者在治疗期间均无明显的不良事件发生。结论在常规治疗的基础上联合盐酸法舒地尔可以显著改善2型心肾综合征患者的心肾功能，且无明显的不良事件发生。

【关键词】盐酸法舒地尔；2型心肾综合征；临床疗效；安全性

心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心脏和肾脏其中一个器官发生急性或慢性功能不全而导致另一器官发生急性或慢性功能损伤的临床综合征[1]。Ronco等[2]根据心肾损害发生的先后和急慢，将CRS分为5种类型，其中2型CRS又称慢性心肾综合征，是指由慢性心功能不全导致的肾损害或肾功能不全。约30%的慢性心力衰竭患者存在肾功能不全，心肾综合征的发生使治疗的难度增加，也增加了患者的致残率和病死率。但目前人们对CRS认识的还十分有限，尚缺乏有效的治疗方法，积极探讨CRS的发病机制并寻找有效的治疗方法是心内科近年来研究的热点。国内外许多研究发现，Rho/Rho激酶信号通路与许多心血管疾病和部分肾脏疾病的发生发展相关，因此，Rho激酶已成为临床上多种心血管疾病的治疗靶点[3]。盐酸法舒地尔是目前唯一应用于临床的Rho激酶抑制剂，已有动物实验和临床研究表明法舒地尔可用于保护心脏和肾脏功能，但关于法舒地尔对2型心肾综合征疗效的研究甚少。本研究旨在观察在常规抗心力衰竭治疗基础上加用盐酸法舒地尔治疗2型心肾综合征的有效性和安全性，为临床用药提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料选取2014年10月至2015年9月郑州大学第一附属医院心血管内科收治的慢性心力衰竭同时伴有肾功能不全患者70例，随机分为治疗组和对照组，各35例。治疗组男18例，女17例，年龄62～80岁，平均(71.3±8.8)岁。对照组男16例，女19例，年龄63～81岁，平均(72.4±9.2)岁。两组年龄、性别、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、氨基末端前脑钠尿肽(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)一般情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　两组基本情况比较±s)

1.2入选标准和排除标准入选标准：①所有入选患者按照美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)标准分级评定为Ⅱ～Ⅳ级；肾脏损害入选标准为血肌酐在133～442 μmol/L，即肾功能代偿期和失代偿期的患者。②超声心动图测试LVEF≤40%。排除标准：妊娠、严重的精神病及感染性疾病、原发性肾脏疾病、脑血管病、恶性肿瘤等患者。

1.3治疗方法两组患者均采用利尿剂、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物等常规抗心力衰竭治疗。治疗组在上述治疗方案的基础上另外给予盐酸法舒地尔(60 mg，qd，ivgtt)，2周为1个疗程。连续用药2周后，对两组患者的临床疗效和安全性进行评估。

1.4观察指标①两组患者分别在入院当天和治疗2周后清晨空腹抽静脉血，检测血清NT-ProBNP、BUN、Scr、β2微球蛋白(Beta 2 Microspheres，β2-MG)、血胱抑素C(cystatin C，Cys C)及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)。各种血清指标均由本院心内实验室及肾内实验室同一台仪器分析。②由同一操作者在同一台心脏超声机器上在入院当天和治疗2周后行超声心动图检查，检测指标主要是LVEF。③不良反应：治疗期间严密观察患者有无出血事件；记录患者血压及心律变化；并检测患者血常规和肝功能变化。

2结果

2.1治疗效果治疗组治疗后LVEF较治疗前显著性增高(P<0.05)，血清NT-ProBNP、BUN、Scr、β2-MG、Cys C及TNF-α水平较治疗前明显下降(P<0.05)；对照组治疗后各项有效性指标较治疗前差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组间比较，治疗组较对照组LVEF增高更明显，血浆中各种有效性指标下降更明显(P<0.05)。见表2。

2.2不良反应两组治疗期间未见明显的出血事件、血压及心律波动，两组治疗前后血常规及肝功能均无明显变化。

3讨论

随着我国人口老龄化，高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化以及冠心病的发病率逐渐增高，由此引发的心力衰竭的发病率也逐年升高，给社会带来了巨大的医疗及经济负担。心力衰竭患者肾功能损害的发病率较高，国外一项Meta分析以80 098例慢性心力衰竭患者作为研究对象，结果显示有63%的患者合并肾功能不全，其中有29%的患者伴有中至重度肾功能不全[4]。心力衰竭合并肾功能损害的患者预后较差，病死率和致残率均增高。Damman等[5]研究表明，对所有影响预后的指标进行校正后，慢性心力衰竭患者的死亡率仍与肾功能相关，血清肌酐每升高44.2 μmol/L，死亡风险增加15%。肾功能损害是心力衰竭患者预后不良的独立危险因素，心脏和肾脏损害相互影响，形成恶性循环，因此心肾综合征患者的预后差，病死率高。目前关于心肾综合征的病理生理机制尚未完全阐明，已有的研究表明心肾综合征的发生与下列因素相关[6-8]：①血流动力学变化：慢性心力衰竭时心输出量、肾血流量、促红细胞生成素分泌均减少，进而可导致贫血。贫血可导致心率增快，引起心肌肥厚及心室重构等心脏结构的改变，使心衰加重。另外，长期的低灌注可导致肾皮质缺血、纤维化。②交感神经系统过度激活：心力衰竭时交感系统被代偿性激活，但长期过度活化可引起心肌细胞凋亡、心肌肥厚及肾脏衰竭。③肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活：心力衰竭激活RAAS，以维持大脑等重要器官的血供。但是RAAS过度活化，可引起肾血管收缩，血管平滑肌增生及肾髓质缺血坏死，并可引起心肌肥厚和重构。④炎症反应：炎症反应是慢性心力衰竭和慢性肾功能不全常见的病理状态，Geisberg等研究表明心力衰竭和肾脏衰竭患者血浆内致炎因子如白介素6(IL-6)、TNF-α均升高，且与病情有一定相关性。⑤NO/活性氧簇(ROS)的失衡：NO是一种细胞内信使，具有扩张小血管、改善心肌灌注、维持血压、抗凋亡以及抗氧化等作用，而ROS与NO有相反的作用，心力衰竭可引起NO的降低和ROS的升高，进而引起氧化应激和抗氧化应激的失衡，引起慢性肾衰竭。⑥高危因素：年龄、高血脂、高血压、糖尿病及动脉粥样硬化等导致慢性心力衰竭的因素也是慢性肾功能不全的高危因素，其可引起肾脏结构和功能的改变，进而导致慢性肾功能不全。

表2　两组治疗前后各种有效性指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；两组治疗后比较，bP<0.05。

目前2型心肾综合征的治疗尚缺乏有效的循证医学证据，以经验用药为主。临床上常用的治疗方法有：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI类)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、血管扩张类药物、促红细胞生成素等，利尿剂的使用还存在一定争议，临床上使用时应结合患者的肾功能、血压、心衰程度、循环血流量等因素综合考虑[8]。目前也有研究逐渐重视选择性腺苷受体拮抗剂、利钠肽、血管加压素受体拮抗剂等治疗方法的有效性及安全性，但仍缺乏大规模的临床试验来验证[9]。寻找安全有效的治疗心肾综合征的方法，保护患者的心、肾功能，是临床医生的当务之急。

Rho是RAS家族中的一个亚群，具有GTP酶活性。Rho与Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)形成的Rho/ROCK信号通路是体内普遍存在的参与调节多种细胞活动的信号通路，在动脉粥样硬化形成、高血压、心肌重构、肺动脉高压及糖尿病肾病等方面有非常重要的作用。盐酸法舒地尔是目前唯一应用于临床的Rho激酶抑制剂，可显著降低Rho激酶的表达及活性，进而影响平滑肌收缩、细胞骨架重构、细胞凋亡等多种细胞活动。临床上已将法舒地尔用于治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、冠心病、肺动脉高压以及糖尿病肾病患者，但法舒地尔对2型心肾综合征的疗效及安全性尚无研究报道。本研究中，与治疗前比较，治疗后两组的心肾功能均得到改善，且与对照组相比，治疗组的心肾功能改善更为显著；在治疗期间，两组均未发生严重的出血事件、血压及心率波动等不良反应。这些均表明，盐酸法舒地尔可安全有效地改善2型心肾综合征患者的心肾功能。法舒地尔对2型心肾综合征的保护作用，可能与以下因素有关：①维持血管内皮功能、扩张血管。研究表明法舒地尔可改善冠状动脉粥样硬化患者的内皮功能，减少斑块的形成；阻断Rho激酶对肌球蛋白轻链的抑制作用，进而介导血管平滑肌舒张，扩张血管，改善心脏和肾脏的灌注[10]。②抑制RAAS：RAAS的过度活化是2型心肾综合征的重要发病机制之一。血管紧张素Ⅱ是RAAS的主要效应因子，可通过多种途径引起心脏和肾脏的损伤。Rho/ROCK是血管紧张素Ⅱ的下游信号通路之一[11]，法舒地尔通过抑制ROCK的活性，进而抑制RAAS对心、肾的损伤。③抑制炎症反应：Hattori等[12]对心肌梗死的小鼠模型研究表明，法舒地尔可通过抑制Rho激酶而有效地抑制炎症细胞的迁移和浸润，并可减少白介素1、白介素8及肿瘤坏死因子α等炎症因子的产生。本研究中，与治疗前相比，治疗组治疗后TNF-α的表达显著减少，也验证了这一机制。④促进NO的生成：内皮型一氧化氮合成酶(NOS)的表达受ROCK的调控，法舒地尔可抑制ROCK，提高NOS的表达，促进NO的生成，保护心肾功能[11]。

综上所述，在常规治疗的基础上，加用盐酸法舒地尔可显著改善2型心肾综合征患者的心肾功能，提高患者的生活质量，且无明显不良反应。但本研究中病例数较少且未进行长时间的随访，其长期疗效仍需要大量的临床试验进一步验证。

参考文献

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【中图分类号】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.042

(收稿日期：2015-11-06)