多黏菌素的研究进展与用药安全性

邝俊健陈杏春（梧州市中医医院临床药学科，广西梧州54300；广西壮族自治区人民医院检验科，南宁5300）

多黏菌素的研究进展与用药安全性

邝俊健1陈杏春2（1梧州市中医医院临床药学科，广西梧州543002；2广西壮族自治区人民医院检验科，南宁530021）

介绍多黏菌素（多黏菌素E、多黏菌素B）的研究进展，对多黏菌素E和多黏菌素B的化学结构、用药剂量、抗菌谱、药敏试验、作用机制、耐药机制、药代动力学、药效学、毒性反应进行综述。

多黏菌素E；多黏菌素B；研究进展；用药安全性

近年来，随着多药耐药（multidrug resistance，MDR）革兰阴性杆菌的出现，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌等引起的感染已经成为严重的临床问题。在新药开发有限的情况下，多黏菌素在多药耐药菌的治疗方面获得了越来越多的应用。目前对多黏菌素的药代动力学、药效学、毒理学等资料有限，缺少指导临床使用的相关信息，本文总结多黏菌素E与多黏菌素B这两者的相似性与区别，综述了两者的化学结构、用药剂量、药敏试验、作用机制、药代动力学、药效学、毒性反应等。

1　多黏菌素化学结构

多黏菌素是从多黏杆菌培养液中分离出的一种阳离子环状多肽类抗生素，不同菌株可产生化学结构不完全相同的多黏菌素，包括多黏菌素A、B、C、D、E。临床应用的产品主要是多黏菌素B和多黏菌素E（又称黏菌素，colistin）的硫酸盐和甲磺酸盐。多黏菌素E与多黏菌素B结构上仅为6位上的氨基酸组成的不同，多黏菌素E为D-亮氨酸，多黏菌素B为D-苯丙氨酸［1-2］。硫酸多黏菌素B，其本质上是由多黏芽孢杆菌通过生长或其他方法而成的多肽混合物的硫酸盐，主要包含2个主要组成部分，polymyxin B1（C56H98N16O13，fatty acid：6-甲基辛酸）和polymyxin B2（C55H96N16O13，fatty acid：6-甲基庚酸）。多黏菌素E是由七环和末端的三肽组成的十肽菌素，是一种多组分的白色结晶或结晶性粉末混合物，主要成分为多黏菌素E1（C53H100N16O13，fatty acid：6-甲基辛酸）和多黏菌素E2（C52H98N16O13，fatty acid：6-甲基庚酸），占约70%～80%活性成分。不同的原料供应商和不同批次之间，上述两种主要成分的比例是不同的［3-4］。

多黏菌素E有两种形式可供使用：硫酸多黏菌素E（colistin sulphate）与多黏菌素甲磺酸钠（colistimethate sodium，CMS）。CMS是多黏菌素E与甲醛和亚硫酸氢钠的反应产物。因此，硫酸多黏菌素E与CMS有着不同的结构，并不是多黏菌素E的不同盐，CMS为多黏菌素E的非活性前体药物。在生理pH条件下，硫酸多黏菌素E为聚阴离子，CMS为聚阳离子［5］。CMS为一种非活性前体药，在体内体外容易被水解成一种复杂的磺化衍生物和多黏菌素E的混合物。相对于硫酸多黏菌素E，能有效减少毒副作用［6-7］。

2　用药剂量

多黏菌素E的两种上市制剂（硫酸多黏菌素E、多黏菌素E甲磺酸钠）与多黏菌素B上市制剂（硫酸多黏菌素B）的主要区别是，多黏菌素B不用于口服，可用于静脉注射、肌内注射、吸入、鞘内注射或局部使用（如眼、耳和膀胱冲洗溶液等）。硫酸多黏菌素E可用于静脉给药、肌内给药、吸入给药、口服（肠道消毒，无吸收）和外用（用于细菌性皮肤感染的治疗）；多黏菌素E甲磺酸钠可用于肌内注射、吸入给药、鞘内注射、静脉注射［8-11］。

当前市售可用的多黏菌素E注射配方主要有两种。其中一种为欧洲上市销售的colomycin injection。每瓶中包含50万、100万或者200万国际单位（IU）的CMS（200万IU相当于160 mg）。另一种为美国市场销售的Coly-Mycin M Parenteral，以多黏菌素E计，规格为150 mg/瓶（45万IU相当于360 mg）［12］。多黏菌素E与多黏菌素B对于肾功能正常患者用药剂量详见表1。肾功能不全的患者，多黏菌素E和多黏菌素B的用量需要调整。欧洲销售的CMS对于体质量＞60 kg的患者，血清肌酐清除率20～50 m L/m in，推荐剂量为80～160 mg，每8 h 1次；血清肌酐清除率10～20 m L/m in，推荐剂量为80 mg，每12～18 h/次；血清肌酐清除率＜10 m L/min，推荐剂量为80 mg，每18～24 h/次。对于血液透析病人，CMS的剂量是患者在每次血液透析治疗后补充80 mg。美国销售的CMS，肌酐清除率为80～100 m L/m in，推荐100～150 mg，每日分2～4次使用；肌酐清除率为40～70 m L/m in，推荐75～115 mg，每日分2次使用；肌酐清除率为25～40 m L/min，推荐66～150 mg，每日分1或2次使用；肌酐清除率为10～25 m L/min，推荐100～150 mg，每36 h给药1次［14］。肾功能衰竭的患者多黏菌素B调整的剂量尚未确立，但可以根据内生肌酐清除率调整药物的剂量。如果肌酐清除率为5～20 m L/m in，按照每日50%的正常剂量，1天分2次给药。如果肌酐清除率小于5 m L/min，按照每日15%正常剂量，1天分2次给药［15］。

表1　肾功能正常患者多黏菌素B和多黏菌素甲磺酸钠用法用量

3　药敏试验及折点

2015年欧洲药敏试验委员会（EUCAST）仅对多黏菌素E治疗铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌科细菌有最低抑菌浓度检测法（M IC法）判读标准［16］。2014年美国临床和实验室标准协会（CLSI）修订了多黏菌素E、多黏菌素B治疗铜绿假单胞菌、不动杆菌属的M IC法判读标准，但对肠杆菌科细菌尚无折点判读标准。详见表2。另外，多黏菌素仅对铜绿假单胞菌有纸片扩散法（CLSI）的折点判读标准：多黏菌素E≤10 mm为耐药，≥11mm为敏感；多黏菌素B≤11 mm为耐药，≥12 mm为敏感。药敏试验多黏菌素通常为硫酸盐而不是甲磺酸钠盐的形式，因为后者为无活性前体药，需在体外水解为多黏菌素，这可能会导致实验室差异［17］。

4　多黏菌素的作用机制与耐药性

多黏菌素E和多黏菌素B的化学结构仅相差一个氨基酸，二者的作用机制相同。两者抗菌活性的主要靶点是革兰阴性细胞壁上的脂多糖。多黏菌素结构中氨基酸正电荷、肽环与脂多糖有着高度的亲和性，通过与脂多糖分子的相互静电作用以及二价阳离子（Ca2+和Mg2+）的竞争性置换，破坏膜的通透性，使细胞内的主要成分流出，进而导致细胞死亡。多黏菌素E还可与脂多糖上面的磷脂A部分结合，阻碍多种内毒素的生物效应［18］。

目前来说，多黏菌素E和多黏菌素B之间存在交叉耐药。多黏菌素的耐药是通过多种机制引起的，各项研究表明，多黏菌素耐药，主要涉及细菌外膜的改变，主要通过脂多糖（LPS）成分的修改、特异性外膜蛋白的减少、细胞膜Mg2+和Ca2+丢失和脂质改变［l3］等方式来改变细菌外膜［19-20］。LPS的修改主要是通过Pm rA/Pm rB和PhoP/PhoQ双组分系统基因突变实现，已有相关文献报道沙门氏菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等通过Pm rA/Pm rB和PhoP/PhoQ双组分系统基因突变介导后导致细菌细胞膜的改变［21-24］。最近有文献报道发现了对多黏菌素出现新的耐药机制的肺炎克雷伯菌，涉及mgrB基因突变，从而抑制PhoP/PhoQ系统，导致增加脂质的修饰［25］；鲍曼不动杆菌对多黏菌素由于LPS完整的丢失导致继发性的耐药［26］。多黏菌素其他耐药机制包括外排泵及荚膜的形成［27-28］。多黏菌素B已经被报道外排泵可能是鼠疫耶尔森菌一种耐药方式［29］。另外，已经发现对多黏菌素出现异质性耐药的鲍曼不动杆菌与肺炎克雷伯菌，出现异质性耐药各地区比率不一，范围在18.7%～100.0%，尤其在单独使用多黏菌素的时候，容易导致耐药性增加和治疗失败［28］，该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。然而，目前临床多黏菌素异质性耐药意义尚未得到证实。

表2　对多黏菌素E和多黏菌素B推荐敏感性折点解释标准

5　药代动力学和药效学

多黏菌素为杀菌药，对生长繁殖期和静止期细菌均有快速杀菌作用，对于MDR铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌均有杀菌效果。该类药物都是浓度依赖性药物，其抗菌活性与浓度时间曲线下面积（AUC）和最低抑菌浓度（M IC）的比例相关。有一定的抗生素后效应（PAE）［30-33］。

一项研究发现对于感染MDR革兰阴性杆菌的成人患者，多黏菌素B的分布容积和半衰期分别为47.2 L和13.6 h［34］。在另一项研究中，Zavascki AP等［35］发现多黏菌素B的正常人蛋白结合率的范围为78.5%～92.4%，但对于危重症患者显著增高。同时观察到对于肾功能差异很大的患者，其肾清除率变化范围很小（0.81～0.27 m L/ （m in·kg）），这表明多黏菌素B是非肾脏通道清除的。Sandri AM等［36］一项研究表明，在24个肾功能不同的危重患者中，多黏菌素B的清除率个体差异很低。同时发现，只有小部分（4.04%）多黏菌素B在尿中维持相对较低的肾清除率（中位数= 0.061 L/h）排泄。此外，多黏菌素B目前推荐治疗革兰阴性杆菌（M IC＜1 mg/L）的剂量为1.5～2.5 mg/（kg·d），推荐治疗严重革兰阴性杆菌（M IC=2 mg/L）的剂量为3 mg/（kg·d）。这项研究的另一个重要发现是多黏菌素B主要通过非肾脏途径消除，肾功能受损的患者可能不需要进行调整。值得一提的是由于尿液中多黏菌素的比例较少（4.04%），多黏菌素B不用于治疗下尿路感染。

CMS与多黏菌素E的药代动力学是不同的，CMS为前体药物，在体内转换成多黏菌素E起效，早期动物数据表明，只有6%～12%CMS转换为多黏菌素E［37-38］。然而，健康志愿者体内的药代动力学研究表明，CMS母体药物转换为活性代谢物多黏菌素E的比例为30%［39-40］。CMS主要通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄，而多黏菌素E主要通过非肾途径，机制尚不完全清楚。肾功能损害的患者，CMS排泄减少，患者血清浓度较高，同时有小部分的CMS转化为多黏菌素E。这就解释了为什么肾功能不全，同时未接受肾脏替代治疗的病人使用CMS时需要减少用药剂量［41］。CMS受到患者的肾功能影响，对于肾功能受损的患者必须调整用量。与多黏菌素B不同的是，对于肾功能正常的患者，CMS是经过肾脏排出体外。这意味着多黏菌素E在尿中的浓度比较高，CMS可用于治疗下尿路感染。有研究证实，CMS开始静脉滴注CMS 7 h后，在体内达到最大血清浓度（Cmax），要快速达到稳态血药浓度2 mg/L，CMS必须给予负荷剂量600万IU，如果没有一个负荷剂量，体内多黏菌素E达到稳态血药浓度约需要2～3天的时间［42］。一项研究表明，CMS和多黏菌素E的体积分布分别为25 L和104 L，消除半衰期为1.6～2.1 h和3.1～4.2 h。对于连续血液透析滤过的病人，CMS和多黏菌素E消除半衰期分别为6.8 h和7.5 h［41，43］。多黏菌素E的人血浆蛋白结合率是未知的，但据报道，多黏菌素大鼠血浆蛋白结合率为55%［39］。有关数据证实，仅有小部分（约15%～25%）多黏菌素E可渗透到中枢神经系统［44］。多黏菌素E对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是呈浓度依赖性，当血药浓度大于M IC时，多黏菌素E呈现快速杀菌的效果，当多黏菌素E血药浓度降低，杀菌效果减弱后，铜绿假单胞菌对PAE仅见于高浓度多黏菌素E［41］。过往的研究证实，Cmax/M IC可以预测多黏菌素E的杀菌效果，一项研究报告指出，当细菌M IC大于1 mg/m L时，多黏菌素E的Cmax/M IC＜3.37，这时候对于危重症的患者有着较高的病死率［l4］；对于浓度依赖性抗生素如氨基糖苷类来说，要达到临床疗效，Cmax/M IC应该大于8～10。但对于多黏菌素E而言，AUC/M IC比Cmax/M IC和T＞M IC更好地预测多黏菌素对于微生物的杀灭效果［38，45］。一项案例研究表明，每日3次注射相比每日1次或2次，能够更好地为多黏菌素E提供所需的血清水平（即，Cmax，Cmax/M IC，AUC/M IC）［46］。CMS相对应多黏菌素E，其杀菌效果更慢、PAE更短［47］。Plachouras D等［48］用多黏菌素E治疗19例鲍曼不动杆菌5 h（1.5×M IC）后，其平均PAE的范围为4.48 h（0.82～8.04 h）。

6　毒性反应

多黏菌素最常见的毒性反应是肾毒性和神经毒性，均呈剂量依赖性。其他不常见的不良事件包括肌肉注射部位疼痛，组胺介导的过敏反应（荨麻疹、瘙痒、药物热），雾化吸入时出现支气管痉挛，鞘内注射多黏菌素高剂量给药可引起惊厥［49-50］。

6.1　肾毒性

多黏菌素引起肾毒性最常见的表现为急性肾小管坏死，导致血尿素和肌酐升高，出现少尿、无尿。高龄、肾功能衰竭及高剂量使用多黏菌素可以增加多黏菌素肾毒性相关危险因素。多黏菌素引起的肾毒性，停药后症状可以消除［51］。多黏菌素引起肾毒性的发生率为0%～54%，存在差异性，这是由于不同的研究对急性肾损伤的定义不相同，存在着不同样本大小［52］。多黏菌素发生急性肾损伤的平均时间是不同的，大多数情况下，发生在用药后前2周［52-53］。对于儿童患者，大部分在用药后的第4天发生急性肾损伤［54］。目前，细胞凋亡和坏死被认为是多黏菌素相关的肾毒性的主要机制，其他机制如钙依赖性半胱氨酸蛋白酶的刺激，也可以诱导多黏菌素的肾毒性。这些变化与其他机制引起转导通路的细胞凋亡，最终导致急性肾损伤［55］。

6.2　神经毒性

有报道指出［l7］，肾功能衰竭的患者、药物（麻醉药、肌松药、镇静药）的使用可以增加多黏菌素相关的神经毒性的风险［56］。最近研究发现多黏菌素神经毒性发生率为0%～7%，神经毒性个案病例研究报告非常罕见［51，57］。多黏菌素引起的神经系统损害表现为：感觉异常，眩晕，视力障碍，幻觉，精神错乱，共济失调或癫痫发作等症状，更严重会导致神经肌肉阻滞，引起呼吸暂停。这可能由乙酰胆碱的释放被抑制或干扰乙酰胆碱受体和钙耗竭等引起［58］。

在过去的十年中，多黏菌素越来越多用于临床，对多黏菌素的认识逐渐加深。目前，多黏菌素几种上市销售的产品在剂量标识和定义等方面还没有统一。对于多黏菌素药敏试验仍没有达成一致共识，肠杆菌科细菌的折点仍不完善；同时，因为PK/PD数据的缺乏，在确定给药剂量方面，如何选择治疗方案使药效最大、毒性最小，对肾功能不全和透析患者如何应用，均有待进一步研究。

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Progress in Research on Polym yxin and Drug Safety

Kuang Junjian1，Chen Xingchun2（1 Department of Pharmacy，Wuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，GuangxiWuzhou 543002，China；2 Department of Clinical Laboratory，Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021）

This paper introduce the progress in research on polymyxin（polymyxin E and polymyxin B），and reviews the chem ical structure，dosage，antim icrobial spectrum，drug sensitivity test，action mechanism，resistant mechanism，pharmacokinetics，pharmacodynam ics and toxicity of the drug.

Polymyxin E；Polymyxin B；Research Progress；Drug Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.07.007

邝俊健，男，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：89570353@qq.com
陈杏春，女，副主任技师。研究方向：临床微生物。通讯作者E-mail：m iclwzy@yahoo.com.cn

2016-01-24）