CCL18在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的表达及临床意义

吴金斌, 邹德学, 周　逵, 晏耀明

(北京大学深圳医院 检验科, 广东 深圳, 518036)



CCL18在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的表达及临床意义

吴金斌, 邹德学, 周逵, 晏耀明

(北京大学深圳医院 检验科, 广东 深圳, 518036)

摘要:目的探讨CCL18在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期的表达及临床意义。方法分析86例COPD患者的临床资料，分为观察组(急性加重期)41例及对照组(缓解期)45例。比较2组患者外周血细胞因子水平的变化。结果观察组患者外周血CRP、TNF-α及CCL18水平均显著高于对照组(P<0.05)。以1.70 ng/mL为截点值，CCL18诊断COPD急性加重的敏感性为97.56%，特异性为91.11%。以观察组患者外周血CCL18水平中位数2.27 ng/mL为界限，将观察组分为低水平组及高水平组。高水平组患者CPIS及Borg评分均显著高于低水平组(P<0.05)，且观察组患者CCL18水平与CPIS及Borg评分均呈显著正相关(P<0.05)。结论COPD急性加重期患者外周血CCL18水平显著升高，且与患者临床症状显著相关。

关键词:慢性阻塞性肺疾病; 人单核细胞产生趋化性细胞因子; 炎症因子

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以呼吸气流受阻为主要临床特征的慢性肺部疾病。该病常以慢性支气管炎和/或肺气肿为表现形式。虽然COPD的发病机制尚不十分明确，但目前认为与吸烟、环境污染、遗传易感等因素相关[1-2]。肺部慢性炎症反应是该病发生、发展的主要推动力量，患者在急性加重期常表现为以肺部为主的全身性炎症反应[3]。研究[4]显示人单核细胞产生趋化性细胞因子(CCL18)在COPD急性加重期表达异常，可能是促进疾病发展的关键细胞因子。本研究分析外周血CCL18在COPD急性加重期的表达及其临床意义，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

分析2012年1月—2015年1月在本院接受诊疗的COPD患者的临床资料。所有患者均明确诊断为COPD[5], 排除以下情况的患者: 合并严重肝肾功能障碍；合并恶性肿瘤等终末期疾病；合并糖尿病等严重代谢性疾病；合并自身免疫性疾病；临床资料缺失。依据患者病情分为观察组(急性加重期)及对照组(缓解期)。

1.2治疗方法

2组患者均在同一组医师指导下接受治疗，依据病情给予氧疗、抗炎、抗生素及对症支持治疗。2组患者均在入院后2 d内采集静脉血，检测C-反应蛋白(CRP)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及CCL18, 检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒购置于R&D公司。观察组患者还需评估临床肺部感染评分(CPIS)，共0～12分，分值高代表肺部感染重[6]; 呼吸困难Borg评分，共0～4分，分值高代表呼吸功能差[7]。

1.3观察指标

比较2组患者一般临床资料；分析外周血细胞因子在COPD急性加重期的改变及诊断价值；分析观察组患者外周血细胞因子与临床症状的关系。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，比较采用非配对t检验(Student′s t test)。率的比较使用卡方(χ2)检验。诊断价值分析采用受试者工作曲线(ROC)。相关性分析采用Pearson相关性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

本研究共纳入86例患者，其中观察组41例，对照组45例。2组患者一般资料见表1。2组患者在性别比例、年龄、病程、体质量指数(BMI)、吸烟及饮酒史上比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组患者外周血CRP、TNF-α及CCL18水平均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。ROC曲线分析显示，以1.70 ng/mL为截点值, CCL18诊断COPD急性加重的敏感性为97.56%, 特异性为91.11%, 曲线下面积为0.98, 优于TNF-α及CRP。见表3、图1。以观察组患者外周血CCL18水平的中位数2.27 ng/mL为界限，将观察组分为低水平组(n=20, CCL18≤2.28 ng/mL)及高水平组(n=21, CCL18>2.28 ng/mL)。高水平组患者CPIS及Borg评分均显著高于低水平组(P<0.05)。见图2。相关性分析显示，观察组患者外周血CCL18水平与CPIS及Borg评分均呈显著正相关(P<0.05)。见图3。

表1　2组患者一般资料比较

表2　2组患者外周血细胞因子水平的比较

与对照组比较, *P<0.05。

表3　外周血细胞因子鉴别COPD活动与缓解的诊断价值

图1 外周血细胞因子鉴别COPD活动与缓解诊断价值的ROC分析

图2　不同CCL18水平患者CPIS及Borg评分的比较

图3　观察组患者外周血CCL18水平与CPIS及Borg评分的相关性分析

3讨论

COPD病程表现为进行性发展，患者多以肺心病及呼吸衰竭为临床结局。虽然目前无法通过有效治疗达到根治COPD的目的，但控制急性加重期病情、延缓心力衰竭及呼吸衰竭的发生是提高患者生活质量的关键[8]。近年来，越来越多的学者[4，9]认识到该病并不是简单的肺部炎症反应或感染，可能涉及复杂的、异常放大的免疫、炎症反应。炎症因子在炎症级联放大过程中发挥关键作用。

本研究显示，COPD急性加重期患者与缓解期患者相比，外周血TNF-α、CRP及CCL18水平均显著上升。CRP是经典的急性期反应蛋白，可在感染、应激等情况下表达升高，可一定程度反映患者病情轻重[10]。TNF-α是一种非特异性促炎因子，参与多条炎症信号通路，在炎症级联放大过程中发挥关键作用[11]。CCL18是新近研究较多的可能参与COPD疾病发展的炎症因子[12]。CCL18主要由单核巨噬细胞及树突状细胞表达，可诱导炎症细胞聚集，参与多条炎症信号通路的激活，并可通过炎症级联放大作用参与炎症的扩大化、慢性化[13-15]。作者采用ROC曲线分析这3个指标在区分COPD急性加重与缓解状态的诊断价值，发现CCL18的价值最高。这提示CCL18在COPD疾病活动中发挥关键作用[16-18]。作者以CCL18的中位数为界，将观察组分为低表达组与高表达组，结果发现CCL18高表达组患者CPIS及Borg评分均显著高于低表达组。这提示CCL18水平与患者临床症状密切相关[19-20]。

综上所述，本研究显示COPD急性加重期患者外周血CCL18水平显著升高，且与患者临床症状显著相关，针对CCL18的干预治疗有望成为新的治疗靶点。

参考文献

[1]Nurwidya F, Damayanti T, Yunus F.The Role of Innate and Adaptive Immune Cells in the Immunopathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].Tuberc Respir Dis (Seoul), 2016, 79(1): 5-13.

[2]Weatherspoon D, Weatherspoon C A, Abbott B.Pharmacology Update on Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Rheumatoid Arthritis, and Major Depression[J].Nurs Clin North Am, 2015, 50(4): 761-770.

[3]Viviers P J, van Zyl-Smit R N.Chronic obstructive pulmonary disease--diagnosis and classification of severity[J].S Afr Med J, 2015, 105(9): 786-788.

[4]MacNee W.Systemic inflammatory biomarkers and co-morbidities of chronic obstructive pulmonary disease[J].Ann Med, 2013, 45(3): 291-300.

[5]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中国医学前沿杂志: 电子版, 2014(2): 67-79, 80.

[6]da SPS, de Aguiar V E, Fonseca M C.How the modified Clinical Pulmonary Infection Score can identify treatment failure and avoid overusing antibiotics in ventilator-associated pneumonia[J].Acta Paediatr, 2014, 103(9): e388-e392.

[7]Marchetti N, Lammi M R, Travaline J M, et al.Air Current Applied to the Face Improves Exercise Performance in Patients with COPD[J].Lung, 2015, 193(5): 725-731.

[8]Dong Y H, Chang C H, Gagne J J, et al.Comparative Cardiovascular and Cerebrovascular Safety of Inhaled Long-Acting Bronchodilators in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Population-Based Cohort Study[J].Pharmacotherapy, 2016, 36(1): 26-37.

[9]Kelly E, Owen C A, Pinto-Plata V, et al.The role of systemic inflammatory biomarkers to predict mortality in chronic obstructive pulmonary disease[J].Expert Rev Respir Med, 2013, 7(1): 57-64.

[10]薛华.稳定期慢性阻塞性肺疾病患者CRP、D-D水平与肺动脉高压的关系[J].临床肺科杂志, 2015(6): 1117-1119.

[11]Suzuki T, Katsumata S, Matsuzaki H, et al.Dietary zinc supplementation increased TNFalpha and IL1beta-induced RANKL expression, resulting in a decrease in bone mineral density in rats[J].J Clin Biochem Nutr, 2016, 58(1): 48-55.

[12]Liang W G, Ren M, Zhao F, et al.Structures of human CCL18, CCL3, and CCL4 reveal molecular determinants for quaternary structures and sensitivity to insulin-degrading enzyme[J].J Mol Biol, 2015, 427(6 Pt B): 1345-1358.

[13]Lin L, Chen Y S, Yao Y D, et al.CCL18 from tumor-associated macrophages promotes angiogenesis in breast cancer[J].Oncotarget, 2015, 6(33): 34758-34773.

[14]Kallankari H, Huusko J M, Kaukola T, et al.Cerebral Palsy and Polymorphism of the Chemokine CCL18 in Very Preterm Children[J].Neonatology, 2015, 108(2): 124-129.

[15]Lin X, Chen L, Yao Y, et al.CCL18-mediated down-regulation of miR98 and miR27b promotes breast cancer metastasis[J].Oncotarget, 2015, 6(24): 20485-20499.

[16]买尼沙木·亚生.乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效及其对氧化应激、肺功能的影响[J].实用临床医药杂志, 2014, 18(17): 47-51.

[17]王惠霞, 魏胜全, 梁淑玲.多沙普仑治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并Ⅱ型呼吸衰竭患者的疗效观察[J].实用临床医药杂志, 2014, 18(11): 118-120.

[18]阎红娥, 张尧, 鲍文华, 等.慢性阻塞性肺疾病患者血清中IL-32、8-iso-PGF2α的变化及意义[J].黑龙江医药科学, 2014, 37(2): 6-7.

[19]钟小东, 陈学清, 王晨, 等.右美托咪啶联合舒芬太尼在ICU慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者有创机械通气中的应用[J].中华全科医学, 2015(5): 766-768.

[20]贠春梅, 刘华, 敬金焕.丹参注射液联合布地奈德/福莫特罗对老年AECOPD患者血气指标、血液流变学、内皮细胞功能的影响[J].中华全科医学, 2015, 13(7): 1057-1059.

收稿日期:2016-03-26

通信作者:邹德学

中图分类号:R 441.8

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)13-029-03

DOI:10.7619/jcmp.201613009

Change and clinical significance of serum CCL18 in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

WU Jinbin, ZOU Dexue, ZHOU Kui, YAN Yaoming

(1.DepartmentofLaboratory,ShenzhenHospitalofPekingUniversity,Shenzhen,Guangdong, 518036)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the change and clinical value of serum CCL18 in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsClinical materials of 86 patients with COPD were analyzed.Patients were divided into observation group (n=41, cases with AECOPD) and control group (n=45, cases with alleviation).The change of cytokine level in peripheral blood was compared between two groups.ResultsThe levels of CRP, TNF-α and CCL18 in peripheral blood in the observation group were significantly higher than those in the control group (P<0.05).Defining 1.70 ng/mL as the cut-off point, the sensitivity of CCL18 in diagnosis of acute exacerbation of COPD was 97.56%, and the specificity was 91.11%.Defining level of 2.27 ng/mL CCL18 in the peripheral blood as cut-off point in observation group, the patients in observation group were divided into low level group and high level group.The scores of CPIS and Borg were significantly higher in the high level group than in the low level group (P<0.05), and the CCL18 level in the observation group was positively correlated with the CPIS and Borg scores (P<0.05).ConclusionCCL18 level of peripheral blood in patients with acute exacerbation of COPD increases significantly, and is significantly correlated with the clinical symptoms.

KEYWORDS:chronic obstructive pulmonary disease; CC-chemokine ligand 18; inflammatory cytokine