140例激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者预后及多因素分析

高　津, 张莉莉, 胡赛男, 袁　渊

(江苏省肿瘤医院 内科, 江苏 南京, 210009)



140例激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者预后及多因素分析

高津, 张莉莉, 胡赛男, 袁渊

(江苏省肿瘤医院 内科, 江苏 南京, 210009)

摘要:目的探讨雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性乳腺癌术后肝转移患者的临床特征及预后因素。方法选取140例激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者，分析其临床特点及预后相关因素。结果Cox模型多因素生存分析显示，组织学分级、复发转移后内分泌治疗、DFS、一线PFS及至肝转移时间为激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者的独立预后因素(P<0.05)。结论组织学分级高、复发转移后未使用内分泌治疗、DFS、PFS、至肝转移时间短是激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者的独立危险因素。

关键词:乳腺癌; 激素受体阳性; 肝转移; 预后

乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，中国乳腺癌的发病率已跃居女性恶性肿瘤的首位[1]。Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者中，30～40%会发生远处转移[2]。远处转移是乳腺癌患者死亡的主要原因，常见的转移部位有骨、肺、肝和脑[3]，肝转移占第3位。研究[4]发现激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌肝转移患者的78%。本文回顾性分析激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者的临床资料及生存情况，探讨其临床特点及影响预后的因素，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取本院2011年11月—2015年6月收治的激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者140例，所有入组患者均经病理证实为浸润性乳腺癌，行乳腺癌改良根治术或保乳术，术后分期(AJCC)为Ⅰ～Ⅲ期，ER和(或)PR阳性，临床病理资料和随访资料完整的患者入选，肝转移为CT、MRI或穿刺病理证实。

1.2染色结果判定及肿瘤组织学分级

ER、PR: ≥1%的肿瘤细胞核染色判断为阳性。HER-2: IHC(3+)或IHC(2+)且Fish检测HER-2阳性。肿瘤组织学分级根据改良Scarff-Bloom-Richardson分级系统分为Ⅰ～Ⅲ级。

1.3随访

采用门诊复诊、电话随访等方式进行生存随访，随访至患者死亡或者截至2015年6月30日。预后评价指标为总生存期(OS)。OS的定义为自手术后的第1天至末次随访或死亡的时间。DFS定义为自手术后的第1天至疾病进展的时间。一线PFS(PFS1)定义为乳腺癌复发转移后一线治疗第1天至疾病进展或者发生因任何原因的死亡的时间。至肝转移时间定义为(THM)自手术后的第1天至发生肝转移的时间。

1.4统计学方法

应用SPSS 16.0进行统计学分析。临床特征及治疗与生存的单因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床特征

本组140例激素受体阳性乳腺癌肝转移患者均为女性，中位初诊乳腺癌年龄为46岁(27～78岁)；中位DFS为40.5月(2～214月)，DFS≤2年者38例(27.1%), DFS>2年者102例(72.9%)；浸润性导管癌129例(92.1%)，浸润性小叶癌8例(5.7%)，髓样癌3例(2.1%)；组织学分级Ⅰ～Ⅱ级119例(85.0%)，组织学III级21例(15.0%)；术后淋巴结无转移44例(31.4%)，1～3个淋巴结转移45例(32.1%), 4～9个淋巴结转移30例(21.4%), ≥10个淋巴结转移21例(15.0%)；术后分期Ⅰ期29例(20.7%), Ⅱ期61例(43.6%), Ⅲ期50例(35.7%); HER-2阳性患者44例(31.4%)。98例患者行术后内分泌治疗，仅有1例HER-2阳性患者行术后抗HER-2的辅助治疗。

全组肝转移中位年龄为50岁(29～81岁)，肝转移后中位OS为17月(2～69月)。单纯肝转移者19例(13.6%)，肝和骨转移者43例(30.7%)，肝和其他内脏转移者78例(55.7%)；一线治疗中位PFS为11.0月(0～74月), PFS1≤1年者87例(62.1%), PFS1>1年者53例(37.9%)；一线化疗含紫杉类、含吉西他滨、希罗达、铂类、长春瑞滨分别为56.4%(79/140)、13.6%(19/140)、23.6%(33/140)、33.6%(47/140)、13.6%(19/140)。至肝转移的中位时间(THM)为50月(2～263月)，THM≤2年者31例(22.1%), THM>2年者109例(77.9%)；复发后行内分泌治疗者占65.0%(91/140)，其中内分泌为一线治疗占10.7%(15/140)，化疗后内分泌维持治疗占54.3%(76/140)。

2.2单因素分析结果

Kaplan-Meier单因素分析显示，病理类型、组织学分级、淋巴结转移数目、术后分期、复发转移后内分泌治疗、转移部位、DFS、PFS1、THM、一线化疗含紫杉类方案、一线化疗含吉西他滨方案可能与激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的预后有关。

2.3多因素分析结果

Cox模型多因素生存分析表明：组织学分级(P=0.016)、复发转移后内分泌治疗(<0.001)、DFS(P<0.001)、PFS1(P<0.001)、THM(P<0.001)是激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的独立预后因素。组织学分级高，复发转移后未使用内分泌治疗，DFS、PFS1、THM短的激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的预后差。见表1。

3讨论

肝转移发生率在乳腺癌远处转移中排第3位，治疗效果较差，生存期较短。其中激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌肝转移患者的78%。Houssami等[5-6]荟萃分析显示，激素受体阳性乳腺癌预后优于激素受体阴性乳腺癌。乳腺癌肝转移患者治疗后中位生存时间为14～33个月，1、2年生存率分别为63.5%、31.7%[7]。本研究中激素受体阳性乳腺癌肝转移患者肝转移后中位生存时间为17.5个月，1、2年生存率分别为72.1%、34.3%，与文献报道相似。乳腺癌肝转移患者预后的影响因素尚不明确，徐兵河等[8]研究分析提示是否为三阴乳腺癌以及术后无病生存期(DFS)长短是影响乳腺癌肝转移后生存的独立因素。本文分析激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者的临床特点及预后相关因素，对于指导该类患者的个体化治疗尤为重要。

表1　140激素受体阳性乳腺癌肝转移患者总生存分析

乳腺癌的肿瘤组织学分级与预后密切相关，多项研究[9-10]表明肿瘤组织学分级与淋巴结状态有同等重要的预后价值，比肿瘤大小的预后价值还要大。有研究[11-13]显示，肿瘤组织学分级能精确地预测肿瘤行为，特别是在早期小肿瘤，超过了其他时间依赖性预后因子(例如肿瘤大小)。本研究通过单因素与多因素分析得出肿瘤组织学分级是激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的独立预后因素，肿瘤组织学分级越高预后越差，相对危险比为2.087(95%CI：1.147～3.798)，与既往研究结果一致。

70%以上的乳腺癌患者激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益。本组研究所有患者均为激素受体阳性患者，仅70%患者行辅助内分泌治疗，65%患者行复发后内分泌治疗，10.7%患者行一线内分泌治疗，考虑与当时治疗医生对内分泌治疗重视不够，部分患者依从性差及发生肝转移后部分患者肿瘤负荷大、病情进展快优先选择化疗有关。目前推荐激素受体阳性乳腺癌患者术后需行辅助内分泌治疗5～10年。对于复发转移后的激素受体阳性乳腺癌患者，如无严重脏器受累或症状性脏器转移者首选内分泌治疗。Ge QD等[14]提出内分泌治疗对于乳腺癌肝转移的预后有影响，本研究经单因素及多因素分析表明乳腺癌复发转移后给予内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的独立预后因素(P<0.001)，复发转移后未使用内分泌治疗的患者的相对危险度为2.985(95%CI：1.751～5.090)。而术后辅助治疗阶段的内分泌治疗与激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的预后无关，考虑可能是由于术后辅助内分泌治疗的作用主要体现在降低复发转移率，而对总生存无影响。

DFS、PFS、THM均是影响乳腺癌患者预后的重要因素[15-22，25-26]。胡夕春等[23]研究分析表明，术后无病生存期(DFS)与乳腺癌肝转移患者的总生存率有关。Vogel等[21]报道的433例复发乳腺癌患者，DFS<24月者复发后中位生存时间为26月，DFS>24月者，复发后中位生存时间为44月(P<0.01)。Afef Khanfir等[24]的研究证实DFS>2年是良好预后因子。PFS反映疾病发展速度，在多线治疗后的转移性乳腺癌患者，PFS显著提高预示着患者接受其他补救治疗可有临床获益[25]。Eichbaum等[26]对350例乳腺癌肝转移患者进行了多因素分析，结果显示THM长短与预后显著相关(P<0.05)。本研究经单因素与多因素分析表明DFS、PFS1、THM是激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者预后的独立危险因素，DFS、PFS1、THM越长，预后越好(P<0.001)。

本研究中，Kaplan-Meier单因素分析显示抗HER2治疗与激素受体阳性乳腺癌肝转移患者的预后无关(P=0.916)，与既往研究结果不符。进一步分析患者资料考虑受以下因素影响: ① 多数患者69.3%(97/140)为HER-2阴性患者; ② HER2阳性的患者中仅58.1%(18/31)的患者一线使用抗HER2治疗; ③ 48.4%(15/31)患者靶向治疗疗程不足。复发转移的晚期HER-2阳性乳腺癌患者，靶向治疗应持续至病情进展。本研究中，由于靶向药物治疗费用昂贵，近一半患者因经济原因未能完成足够的靶向治疗。

目前对于激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者的相关报道较少，本研究近4年内收集了140例该类患者，研究分析表明组织学分级高、复发转移后未使用内分泌治疗、DFS、PFS1、THM短是激素受体阳性乳腺癌术后肝转移患者死亡的独立危险因素，对于该类患者有重要的临床意义，可为该类患者的诊治、预后提供参考价值。

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收稿日期:2016-05-01

基金项目:江苏省卫生厅科研项目(H201327)

通信作者:张莉莉, E-mail: longrenyu@sina.com

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)13-048-04

DOI:10.7619/jcmp.201613014

Multi factor analysis and prognosis of 140 hormonal receptor positive breast cancer patients with postoperative liver metastases

GAO Jin, ZHANG Lili, HU Sainan, YUAN Yuan

(1.DepartmentofInternalMedicine,JiangsuTumorHospital,Nanjing,Jiangsu, 210009)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical characteristics and prognosis of estrogen receptor/progesterone receptor (ER/PR) positive breast cancer patients with postoperative liver metastases.MethodsA total of 140 hormonal receptor positive patients with liver metastasis were selected.Their clinical characteristics and prognosis were analyzed.ResultsThe Cox regression revealed that the pathological grade, endocrine therapy after recurrence or metastasis, DFS, PFS1 and time to hepatic metastases (THM) were independent prognostic factors (P<0.05).ConclusionHigh pathological grade, no endocrine therapy after recurrence or metastasis, short DFS, short PFS1, short time to hepatic metastases (THM) are risk factors for hormonal receptor positive breast cancer patients with postoperative liver metastases.

KEYWORDS:breast cancer; estrogen receptor/progesterone receptor (ER/PR) positive; liver metastases; prognosis