ISO 15197:2013标准及FDA指导草案对SMBG系统准确度评价

北京市医疗器械检验所（101111）宋伟 续勇 代蕾颖

北京市医疗器械检验所（医疗器械检验与安全性评价北京市重点实验室）（101111）王军

北京市食品药品监督管理局（100053）孙京昇

自测用血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）系统在糖尿病患者诊疗过程中发挥重要作用，不仅能提供动态血糖数据，观测病情变化，还是医生调整血糖药物剂量的主要依据，因此，其测量结果的准确性和可靠性至关重要。2003年，国际标准化组织（ISO，International Organization for Standardization）发布ISO 15197:2003标准《In vitro diagnostic test systems —Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus》，对SMBG系统准确度等性能指标进行评价，并规定最低可接受标准。2013年，该组织对ISO 15197:2003标准进行修订，发布ISO 15197:2013标准，新标准对准确度提出更严格要求。2014年，美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）依据新版标准发布关于血糖监测系统性能评价的指导草案，对上市前血糖监测系统相关产品质量进行监督。本文重点讨论新版标准及美国食品药品监督管理局（FDA）指导草案中对SMBG系统准确度评价情况，以了解目前国际上对SMBG系统准确度的要求。

1 ISO 15197:2013标准系统准确度及其他内容修订情况

ISO 15197:2013标准自2009年开始修订，2012年修订完成，2013年5月发布。与ISO 15197:2003标准相比，ISO 15197:2013标准主要修订内容如下：提高了系统准确度的要求；增加红细胞压积和干扰物质对血糖监测系统影响的评价；改进了用户性能评价方法等内容[1]。

1.1 系统准确度 系统准确度是指由一个测量系统得到的一组有代表性的测量结果与他们各自的参考值的一致性的接近程度。血糖监测系统准确度，是指血糖仪及其配套的血糖试纸测试血样，其结果与参考方法所测血糖值的相对偏差或绝对偏差。ISO 15197:2013标准[2]修订内容如下。

1.1.1 验收标准（详见附表1）：验收标准分为标准A和标准B。标准A要求，比ISO 15197:2003版标准[2]更加严格，首先，绝对偏差与相对偏差评价的血糖浓度划分点从4.2mmol/L（75mg/dL）提高到为5.55mmol/L（100mg/dL），而绝对偏差要求“不超过±0.83mmol/L（±15mg/dL）范围内”不改变，那么对于血糖浓度＜4.2mmol/L（75mg/dL）的样本来说，标准维持不变，而对于血糖浓度在4.2mmol/L（75mg/dL）～5.55mmol/L（100mg/dL）之间的样本来说，要求提高了。其次，血糖浓度≥5.55mmol/L（100mg/dL）的样本，相对偏差标准从不超过±20%提高到±15%。标准B要求99%的个人血糖测量值应在I型糖尿病CEG网络区域A和B中。ISO 15197:2013标准将CEG分为A～E共5个区，对应相应糖尿病患者的风险。A区：对临床操作无效应；B区：临床操作改变—对临床预后略有效应或无效应；C区：临床操作改变—可能影响临床预后；D区：临床操作改变—可能有明显的临床风险；E区：临床操作改变—可能有危险效果。血糖结果在A区和B区的，对临床结果没有什么影响，但在C区至E区，可有持续的不利结果产生，这对于监测无临床症状低血糖的发生具有重要意义。总之，ISO 15197:2013标准规定了更严格的验收标准。

1.1.2 试验方法（见附表2和附表3）：ISO 15197:2013标准进一步完善了试验方法，对于所测血糖浓度范围，明确规定了可对样本进行调节的限制，即2组至少8个样本不能调节，3组到5组，所有样本都不能调节；6组至少5个样本不能调节；样本血糖浓度的表示，ISO 15197:2013标准保留2位有效数字，比ISO 15197:2003标准有效数字位数多一位，使结果表示更为精确。

1.1.3 应用参考测量程序的规定：评价SMBG系统准确度过程中，所用参考测量程序非常重要，但在实际应用中易被忽视。应用不同参考测量程序所引起的误差会引入到SMBG系统准确度评价结果中。当前，大多数制造商采用葡萄糖氧化酶法（GOD）或己糖激酶法（HK）参考测量程序来评价他们的产品。ISO 15197:2003标准要求使用制造商的测量程序来评价系统准确度，在一定程度上保证了结果的一致性，而ISO 15197:2013标准要求任何有明确溯源的方法都可以用作参考测量程序来评价，不仅仅是制造商的测量程序。最近两个研究表明，依据ISO 15197:2013标准，不同参考测量程序评价自测血糖监测系统准确度结果有差异[4][5]。因此，应当通过连续的标准物质溯源链[6]，建立统一的SMBG系统参考测量程序，以消除参考测量程序不同引入的误差。

1.2 其他修订内容 评价SMBG系统准确度，应考虑其他影响因素，例如样本因素及操作者因素，因此，ISO 15197:2013标准增加了影响量评价，进一步完善用户性能评价，以排除干扰，使测量结果更加可靠。

1.2.1 影响量评价 分为红细胞压积和干扰量的评价。

1.2.1.1 红细胞压积 是指血液中红细胞的容积率。由于目前市场上的血糖仪测量大多为全血值，全血中的有效液相（血浆）所含的溶解状态的葡萄糖经扩散过程到达传感器表面，发生反应并得到血糖值，所以测量相同血浆葡萄糖水平时，随着血细胞压积的增加，血浆含量减少，全血葡萄糖检测值会逐渐降低，因此受红细胞比例的影响较大；另外，电化学方法的试条，如果利用测量腔内的血液为电极导电媒介，也需要考虑红细胞变化对电导率的影响。目前大部分血糖仪器可以对红细胞压积进行纠正，制造商声称一个红细胞压积范围，在此范围内，测量结果应该满足ISO 15197:2013标准规定的验收标准：对于血糖浓度＜5.55mmol/L（＜100mg/dL），每一压积水平测试血糖平均值与中间压积水平测试血糖平均值的差异不超过0.55mmol/L(10mg/dL)；对于血糖浓度≥5.55mmol/L（≥100mg/dL），每一压积水平测试血糖平均值与中间压积水平测试血糖平均值的差异不超过10%，即可以认为测量结果没有影响。

1.2.1.2 干扰物质评价 ISO 15197:2013标准列举了24种干扰物质，这些物质或已存在预期用户的血液中，或已发现对一个或多个血糖测量方法有影响，血糖仪血糖试纸生产厂家应该考虑到对他们生产的血糖监测系统存在影响的潜在的干扰物质，并不仅限于标准所列举的。这些物质有内源性的，也有外源性的。生产厂家根据ISO 15197:2013标准所列出的标准，即如果干扰物效应符合下列标准，则应在使用说明书中呈现。血糖浓度＜5.55mmol/L(＜100mg/dL)，测量样本和质控样本偏差超过0.55mmol/L（10mg/dL）。血糖浓度≥5.55mmol/L（≥100mg/dL），测量样本和质控样本偏差超过10%。上述测量样本是指含有某种干扰物质一定浓度的样本，而质控样本是指不含有或者含有人体基础值干扰物质的样本。换言之，生产厂商可以根据接受标准，估算出对潜在干扰物质发生影响的可接受的最大浓度值。ISO15197:2013标准对影响量评价的规定，使用户明确血糖测量的影响因素，从而保障血糖测量的准确性。

附表1 ISO 15197：2003标准、ISO 15197：2013标准、FDA指导草案、GB/T19634：2005对SMBG系统的准确度评价最低接受标准

附表2 SMBG系统准确度评价：ISO 15197：2003标准、ISO 15197：2013标准评价程序比较

附表3 血糖浓度具体情况

1.2.2 用户性能评价 ISO 15197:2013标准完善了用户性能评价的方法，明确了验收标准。与ISO 15197:2003标准相比，ISO 15197:2013标准对研究对象的选择有更严格的要求，数量由原来的至少50人增加至至少100名非专业人士参与，受试者均为糖尿病患者，代表不同年龄、性别及教育程度人群，更加注重普通血糖自测用户，受试者没有任何与血糖监测相关的医学、科学背景。ISO 15197:2013版不再要求至少3 批试条，1 批试条即可。验收标准规定：按照制造商所提供的测量程序测得的血糖值95%应符合，血糖值＜5.55mmol/L（＜100mg/dL）应在±0.83mmol/L（±15mg/dL）范围内，血糖值≥5.55mmol/L（≥100mg/dL）应在±15%范围内。ISO 15197:2013版国际标准更能准确的评价用户使用血糖监测系统情况，为血糖监测系统的正确运行奠定了基础。

2 FDA指导草案

2014年，FDA发布了两个关于血糖监测系统性能评价的指导草案，即适用于专业医疗机构应用的床旁血糖监测系统的“Blood Glucose Monitoring Test Systems of Prescription Point-of-Care Use；POCT”和适用于非专业人士自测用血糖监测系统的“Self-Monitoring Blood Glucose Test Systems for Over-the-Counter Use；OTC”[7]（以下简称FDA指导草案）。SMBG系统适用于OTC指导草案，其性能评价包括测量精密度（测量重复性和中间测量精密度）、线性、系统准确度和干扰量评价（内源、外源物质和红细胞压积）。我们主要介绍此指导草案中关于SMBG系统准确度的评价，包括验收标准及评价程序。

2.1 验收标准：FDA指导草案验收标准：在制造商声称的测量范围内，与参考测量程序相比，95%的测量值相对偏差在±15%内，99%的测量值相对偏差在±20%内（见附表1）。这项标准实际比ISO 15197:2013标准要求更严格，尤其对于测量下限。当前大多数SMBG系统测量范围为20mg/dL～600mg/dL，那么以20mg/dL为例，按照FDA指导草案要求，只允许5%测量值超出±3mg/dL偏差和1%测量值超出±4mg/dL偏差。而按照ISO 15197:2013标准，血糖浓度＜100mg/dL测量值允许偏差为±15mg/dL。FDA指导草案中规定测量范围为50mg/dL～400mg/dL，但即便是50mg/dL，95%测量值在±7.5mg/dL偏差中，仍然严于ISO 15197:2013标准。因此，如果制造商不满足此要求，就必须将测量范围下限浓度提高，或者测量50mg/dL以下血糖值时，以一个错误代码代替测量值（例如，“低值—小于50”）。

2.2 评价程序：FDA指导草案评价程序与ISO 15197:2013标准不同，其评价方法结合了比对法和用户评价法。此评价方法需要3批试条，至少350参与者（至少10%参与者第一次应用SMBG系统），没有经过任何专业训练，测量过程中不给予任何帮助。评价样本使用新鲜毛细血管血，如果制造商声称可以使用指尖、前臂、手心等多个部位的毛细血管血，则每个部位需要评价至少350个样本。血糖浓度覆盖制造商所声称的测量范围，最小测量范围为50mg/dL～400mg/dL。为保证所评价样本血糖浓度覆盖测量范围的高限和低限，FDA指导草案要求血糖浓度80mg/dL以下样本至少50个，250mg/dL以上样本至少50个。只有评价极限血糖浓度样本（测量范围低限和高限样本）才允许人工调节，以达到预期评价浓度值，要求血糖浓度在小于80mg/dL和大于250mg/dL两个范围中，分别至少10个样本浓度不能进行人工调节。

3 总结

临床需求及专家的建议使当前社会对血糖监测系统准确度要求越来越高。在欧盟， SMBG必须得到CE认证才能上市。制造商声称其产品性能指标符合《体外诊断医疗器械指令》（IVDD，Council Directive 98/79/EG）的要求[8]，而这些要求与ISO所发布的标准ISO 15197要求一致。新版ISO 15197:2013标准中规定了36个月转换期，即到2016年欧盟将全面实行新版标准规定。在美国，FDA发布标准更为严格的指导草案。由此可见，不管是ISO 15197:2013标准，还是美国FDA指导草案，均对SMGB系统性能评价提出了严格要求，尤其是系统准确度评价。作为上市前评价标准，严格的准确度要求无疑可以促进SMBG系统技术的进一步发展，提高其测量质量。当然，这一目标的实现，还要考虑其他方面，例如当前SMBG系统在糖尿病管理中的有效性，现行有效的标准，当前SMBG系统技术水平及专家的建议等[9]。而且，严格的准确度标准还应当与一些限制糖尿病患者应用SMGB系统的负面因素相平衡，这些负面影响包括测量成本的增加，相对复杂的测量程序及软件系统等[9]。近几年，国内外文献报道按照新版标准ISO 15197:2013版准确度要求来评价血糖仪，结果不容乐观。2013年，Hasslacher等[10]对19种已上市销售的血糖仪进行系统准确度评估，结果显示，只有8种血糖仪的结果满足新版血糖标准要求，合格率42.1%。2015年，汪俊汉[11]等对10个品牌20台血糖仪进行准确度检测，20台血糖仪均没有达到新版血糖标准的要求。2015年，艾承锦[3]等对5个品牌10台血糖仪进行准确度检测，只有3个品牌的血糖仪的准确度满足新版血糖标准的要求。当然不能仅仅依靠这些数据来评价一个SMBG系统的好坏，毕竟ISO 15197:2013标准中性能评估一般是经过训练的人员在实验室这样一个标准条件下进行，将环境因素影响降低到最小，而不是在临床应用条件下进行的，而且溯源系统不同及试条批间差可能会带入最终评价结果中。但是，这些数据可以从侧面反应当前市场流通血糖仪质量水平有待提高。

总之，不管是欧盟还是美国FDA，对于SMBG系统评价要求越来越严格，而我国现行有效标准为2005年发布的GB/T19634-2005《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》，主要针对产品性能指标进行验证、评价，适用于监管机构对上市前产品性能进行注册检测，上市后产品进行监督抽验，此标准发布至今已有10年，部分指标要求参照ISO 15197:2003标准制定（见附表1），已经不能满足当前血糖仪发展的需求，因此，应依据ISO 15197:2013标准相应要求修订GB/T19634-2005国家标准，使其与国际标准保持一致。ISO 15197:2013标准是目前国际认可的评价自测用血糖监测系统的标准和方法，其评价程序覆盖血糖监测系统的设计、开发、生产、制造商、说明书环节，能够全方位的评价血糖监测系统，因此应转换ISO 15197:2013标准，使企业在生产血糖监测系统产品阶段有标准可依，以更好地督促我国血糖技术发展，规范血糖监测系统市场。