浅析药物补骨脂素的进展

李建明　许志罡

（广东省湛江卫生学校， 广东 湛江 524037）

浅析药物补骨脂素的进展

李建明许志罡

（广东省湛江卫生学校， 广东 湛江 524037）

分析补骨脂素在抗肿瘤、治疗白癜风皮肤顽疾、治疗白血病、抗病毒等方面的研究应用，为药物补骨脂素基础理论学习及研究提供参考。

补骨脂素药理作用临床应用

补骨脂素（Psoralens，PS）是一类重要的天然呋喃香豆素类化合物，可以从许多植物中提取。近年来，补骨脂素化合物在抗肿瘤、治疗白癜风皮肤顽疾、治疗白血病、抗病毒等多方面的临床应用广泛。现将其进展分析如下。

1　化学结构及其来源

补骨脂素化合物是由呋喃环、苯环、α-吡喃酮所组成的线性三环化合物。如图主要存在于伞形科、豆科、桑科、芸香科等植物中，在兰科植物中也发现有补骨脂素化合物的存在。除了从这些天然植物中提取分离获得以外，这化合物均已能人工合成。目前，用发根农杆菌诱导伞形科产生毛状根，建立了长期的毛状根培养系统并获得了高含量的补骨脂素类化合物。

以伞形科的芹菜为研究对象，采用氘代的脱羟-D-木酮糖标记，证明补骨脂素化合物的生物合成途径中伞形花内酯的异戊二烯基化并不依赖甲戊二羟酸途径而获得。其途径是：酪氨酸→对羟基苯丙酸→对羟基苯丙酸葡萄糖甙→伞形花内酯→去甲基软木花椒素→ （+）-异紫花前胡内酯→补骨脂素→补骨脂素衍生物。

补骨脂素类化合物结构图

2　药理作用及临床应用

2.1抗肿瘤

补骨脂素（PS）抗癌作用的机理如下：①PS可与DNA双链中5′-TpA-3′序列的胸腺嘧啶碱基发生交联，阻碍了DNA聚合酶连续性移动，使DNA模板活性丧失，从而通过阻止核酸的复制和转录而抑制肿瘤细胞DNA的合成。②PS具有抑制cAMP磷酸二酯酶作用，升高cAMP/cGMP比值，调节细胞代谢，抑制肿瘤细胞增殖。③人类肿瘤细胞和多种小鼠瘤细胞如Hela细胞、S180、HEP-2、B15等细胞，在这些细胞上发现有补骨脂素受体。这些受体具有高度的特异性、不饱和性及稳定性，从而对相应的肿瘤细胞产生一定的抑制和杀伤作用。研究表明补骨脂素可通过钙拮抗作用、逆转多重耐药性作用、雌激素样作用、光敏活性作用、诱导凋亡、诱导线粒体变性等多种机制达到抗肿瘤的目的［1］。

2.2治疗白癜风皮肤顽疾

早在公元前1400年，埃及人就用大阿美芹来治疗自发性的白斑病。现已证实，该植物治疗白癜风的有效成分是里面的5-MOP和8-MOP这两种化合物。1947年，PS被引入现代皮肤学治疗领域，PS治疗白癜风开始应用于现代临床。1974年，补骨脂素光化学疗法（PUVA疗法，Psoralens+UVA）的出现，PS治疗白癜风的应用更为普遍。其作用机制可总结如下：PS配合UVA照射皮肤后，它吸收光能并与DNA结合并成光加合物。并通过破坏皮肤中的硫巯基化合物，使酪氨酸酶活性增加，刺激皮肤那些尚未完全破坏或正常的黑素细胞的功能，从而增加黑素合成；PS能增强皮肤对紫外线的敏感性，增加表皮黑素细胞密度，使还原型黑色素氧化成黑色素。PS能刺激角朊细胞释放炎症介质，促进黑色细胞生长因子并作用于表皮和毛囊中存贮的黑色细胞，使其增殖；PS能清除黑素细胞膜上的抗黑素细胞抗体，清除或减少白斑区表皮内的朗格罕细胞，阻断朗格罕细胞的细胞毒作用，保护黑素细胞。所以，PS治疗白癜风的作用机理可能是PS直接作用于黑素细胞的胞浆和细胞膜中的受体。

2.3对人白血病细胞的杀伤作用

研究发现，用补骨脂素加紫外光照对K562、HL-60、Raji等白血病细胞株均有一定程度的杀伤作用。其中，K562对补骨脂素更为敏感，采用PUVA净化白血病患者完全缓解期骨髓中残存的白血病细胞，可能较少损伤正常造血干细胞而较彻底清除白血病细胞。用M.T.T比色法及半固体培养方法的试验结果显示，PUVA疗法对白血病细胞有选择性杀伤作用，尤其是对T-ALL细胞株杀伤作用更强。如果选择了治疗白血病的首选药物阿糖胞苷作对照，试验结果发现，同在62.5 μg/mL浓度时，补骨脂素对K562细胞杀伤率为99.19%，而阿糖胞苷仅为9.37%［2］。因此，PS有望作治疗白血病替代化疗的有效药物。

2.4抗病毒

PUVA法对许多病毒都有灭活作用，包括DNA病毒、RNA病毒、有包膜病毒和无包膜病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）、流感病毒（Influenza virus）和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）等。PS易穿过病毒衣壳并能可逆地插入其核酸的碱基之间，在长波紫外线（300～400 nm）照射下，被激发的PS分子两端两个光反应点都可以与病毒DNA或RNA的嘧啶环间形成环丁烷类型的共价键。如果这种化学键在双股核酸间邻近对应的嘧啶碱基上，两股核酸间就形成了一种共价桥，即“交联”。如果这种交联达到每100个碱基对中有一个PS分子的程度，病毒核酸就不能进行复制和转录。4，5′，8-三甲基补骨脂素加365 nm紫外光对重组杆状病毒BP6gD也有很强的灭活作用。但是单纯的PS或者紫外光对病毒无作用。在保存许多具有生物活性的重组蛋白的过程中，PUVA可以用来灭活其悬浮病毒从而保存该蛋白的生物活性，为PUVA开辟了可能的新的应用领域。

3　结束语

PS在抗肿瘤、治疗白癜风皮肤顽疾、对白血病细胞株的抑制、抗病毒等多方面显示出了良好的药理活性。PS的大多数生物效应来源于其光敏反应，PS的生物效应主要使核酸的结构变化。其次，对蛋白或酶以及脂类均有一定的作用。若分离补骨脂素受体，进行细胞内定量定位研究，有目的地寻找高效低毒的受体拮抗剂和激动剂，对于探明整个呋喃香豆素光敏剂的作用机理以及优化PUVA疗法，意义十分重大。

［1］朱羿霖，刘军楼，金妙文.补骨脂素抗肿瘤实验研究进展［J］.云南中医中药杂志，2015，36（5）：95-97.

［2］汪绍兴.补骨脂素对人白血病细胞株杀伤作用的实验研究［J］.湖北中医杂志，2002，24（10）：54-55.