傣药保肝Ⅰ号颗粒制剂的研究

吕芳， 代胜平， 马瑜， 孟薇薇， 陈艳， 戴荣继， 邓玉林

(1.北京理工大学 生命学院， 北京 100081；2.北京理工亘元医药技术开发中心有限公司， 北京 100081)



傣药保肝Ⅰ号颗粒制剂的研究

吕芳1， 代胜平1， 马瑜1， 孟薇薇2， 陈艳2， 戴荣继1， 邓玉林1

(1.北京理工大学 生命学院， 北京 100081；2.北京理工亘元医药技术开发中心有限公司， 北京 100081)

保肝Ⅰ号为傣医院院内制剂，作为一种针对治疗肝损伤的复方药物，在临床上有着广泛需求. 但保肝Ⅰ号浸膏粉(BGYH)易吸湿、不易制粒及其服用剂量较大等特点限制了其在临床上的进一步应用. 研究了保肝Ⅰ号的颗粒制剂的制剂工艺，根据《药典》要求考察辅料A、辅料B、玉米淀粉、微晶纤维素、木糖醇、甘露醇6种辅料的不同添加比对颗粒剂性质的影响，并进行了小试放大研究. 结果表明：BGYH，辅料A，辅料B的质量比为5∶6∶1时有较好颗粒剂性质，BGYH的颗粒剂临界相对湿度(CRH)为69.66%，BGYH的生产和贮存不得高于此湿度. 经过小试放大，成功地制备了含药量为125 g的保肝Ⅰ号颗粒剂一批. 为保肝Ⅰ号5类新药申报提供重要数据及理论依据.

傣药；保肝Ⅰ号；颗粒制剂；药物辅料

我国是慢性肝病的高发区，病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸虫病是引起我国慢性肝病的三大主要的原因，其发病率慢性乙型肝炎排在首位，因此，寻找和研究治疗肝病的有效药物，一直是广大科研工作者的心愿[1]. 傣医药学是我国传统医学的重要组成部分，属于四大民族医药学体系之一. 它以傣医四塔、五蕴作为理论基础，外病内治、内病外治、内外结合，具有很好疗效，为傣族的繁衍生息做出了巨大的贡献[2]. 特别是在新中国成立后，傣医药的工作者在挖掘、继承、整理的基础上，较系统地对傣医药开展研究，在确证药理作用、明确物质基础和作用机制、评价安全性等方面取得了较大的进步[3-4]. 保肝Ⅰ号(BGYH)是根据西双版纳州傣医院院内制剂研制的复方保肝药，由百样解、龙胆和功劳木等15味药材组成，临床主要用于治疗病毒性肝炎引发的肝损伤、药物性(如过度应用抗生素、药物治疗不当)等引发肝损伤. 实验前期研究亦证明保肝Ⅰ号具有对iv卡介苗和脂多糖造成的小鼠急性免疫性肝损具有治疗作用[5]. 该制剂来源于多年临床实践经验，并自1999年获得医院制剂批复后在傣医院临床使用至今. 但是保肝 Ⅰ号在临床上一直是以原药材粉碎制成的胶囊应用，存在着服用剂量较大，浸膏粉易吸湿的问题. 本实验进行了保肝Ⅰ号颗粒剂工艺研究，在保证其临床疗效的基础上达到减少药物服用剂量，提高制剂存储时间的目的.

1 材料与方法

1.1 实验材料和仪器

1～5号药典检验筛购于浙江省上虞市沙筛厂；R-201型旋转蒸发仪购于上海申顺生物科技有限公司；CP225D型电子天平购于Sartorius；辅料A(批号201006010)购于潍坊盛泰药业有限公司；辅料B(批号8509110114)购于Foremost Farms；木糖醇(批号8042309)购于禹城福田药业有限公司；甘露醇(批号F067A)购于广西南宁化学制药有限责任公司；玉米淀粉(E1009)购于法国Roquette公司；微晶纤维素(USP27/NF22)购于日本旭化成公司(中国)；BGYH浸膏粉(批号20101130)，云南西双版纳州傣医医院提供.

1.2 辅料的筛选1.2.1 辅料种类的筛选

因保肝Ⅰ号吸湿性极强，在筛选辅料时主要考察辅料是否能够显著降低主药吸湿性，同时兼顾成形性良好，故选择辅料A、辅料B、玉米淀粉、微晶纤维素、木糖醇、甘露醇此6种辅料进行筛选.

将底部盛有饱和氯化钠溶液、相对湿度为75%的玻璃干燥器放入25 ℃的恒温培养箱内恒温处理24 h；取已干燥至恒重的保肝Ⅰ号适量，按照1∶1和1∶2的比例分别与辅料A、辅料B、玉米淀粉、微晶纤维素、木糖醇、甘露醇混和；取上述混合粉末适量，置于已干燥至恒重的称量瓶底部使药粉厚度约为2 mm，准确称定后，置于上述玻璃干燥器内(打开称量瓶盖)于25 ℃密闭；放置至2，4，8，12，24，48，72 h取出称量；按式 (1) 计算各处方的吸湿百分率，筛选能够显著降低浸膏粉吸湿性的辅料.

(1)

式中:PW为吸湿率；mW为吸湿后样品质量；m为吸湿前样品质量.

1.2.2 不同比例辅料的筛选

在确保辅料与保肝Ⅰ号浸膏粉的比例不大于2的情况下，将保肝Ⅰ号浸膏粉与辅料按表1比例，过3号药筛混匀，置于研钵内，以95%乙醇作为辅料润湿剂，不断搓捏，混匀，至手捏成团，压之即散；将软材，在1号筛上制粒，将所制备的颗粒放入烘箱内，60 ℃干燥；成型后观察不同类型不同比例辅料对制粒过程、成型情况成型率以及口感的影响.

表1 不同辅料配方对颗粒性质的影响

Tab.1 Effects of the formula on the properties of prepared granule

保肝成型质量/g辅料量成分辅料质量/g制粒情况成型情况成型率/%5辅料A5不易颗粒小805辅料A6易成型较好935辅料A7.5易成型较好955辅料A+辅料B7.5+1.5一般颗粒较小885辅料A+甘露醇7.5+1.5不易颗粒易碎<855辅料A+辅料B7.5+2.5一般颗粒较小865辅料A+甘露醇7.5+2.5不易颗粒易碎<855辅料A+辅料B6+1易成型较好955辅料A+甘露醇6+1易成型较好94

1.2.3 不同比例辅料制备颗粒剂的性质考察

取不同比例辅料配制的颗粒剂，见表2.

置五氧化二磷干燥器内干燥处理至恒重(48 h).按照1.2.1中方法计算吸湿百分率. 分别按照BGYH：辅料A：辅料B=5∶6∶1和BGYH：辅料A：甘露醇=5∶7∶1的配方制备保肝Ⅰ号颗粒剂，依据《中国药典》(2010年版)要求分别计算颗粒剂的成型率、堆密度、休止角及溶化率. 成型率、堆密度、休止角及溶化率根据式(2)～(4)计算，其中成型性不合格的制剂不进行堆密度、休止角及溶化率的考察.

表2 不同比例辅料制备颗粒剂的性质研究

注:颗粒剂成型率小于85%不进行成型率、堆密度及休止角测量

① 成型率测定：将制备好的颗粒称重，先过1号筛，再过5号筛，收集能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒，称重. 成型率应大于85% .

(2)

式中：rm为成型率；ma为过筛后颗粒质量，g；mb为过筛前颗粒质量，g.

② 堆密度测定

(3)

式中：V为将过筛后的颗粒放入干燥的量筒中，轻轻振动，读出其近刻度处的mL数；两者的比值即为堆密度ρ.

③ 休止角测定：采用固定漏斗法测定颗粒的休止角，将两只漏斗串联固定于水平放置的坐标纸之上，漏斗口距坐标纸的距离约10 cm，小心将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，量取形成的圆锥体的高度和底部半径，依据公式，计算出休出角θ，做5次，计算平均值.

休止角应小于40°.

(4)

式中：h为圆锥体的高度，cm；r为圆锥体的半径，cm.

④ 溶化率测定：取所制备的保肝Ⅰ号颗粒1 g，加热水20 mL，搅拌5 min，立即观察，应全部融化，允许有轻微浑浊，但不得有焦屑.

1.2.4 保肝Ⅰ号制剂处方工艺的放大

分别取保肝Ⅰ号浸膏粉125 g,按照BGYH：辅料A：辅料B=5∶6∶1与BGYH：辅料A：甘露醇=5∶7∶1的比例与辅料混合，按照1.2.3的过程制备软材，在1号筛上制粒，放入烘箱内，60 ℃干燥成型. 按照《中国药典》(2010版)要求将两种不同辅料的制剂进行颗粒剂性状、成型性、堆密度、休止角及溶化率的考察，以最终确定保肝Ⅰ号可用于放大生产的制剂配方.

1.2.5 保肝Ⅰ号颗粒剂临界相对湿度的测定

称取保肝Ⅰ号粉末约1 g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚约2 mm，干燥至恒重，精密称定，按照1.2.1中测量方法计算吸湿百分率，以吸湿率对时间作图即得到吸湿曲线，找到吸湿平衡时对应的时间t.

分别称取保肝Ⅰ号粉末约1 g，14份(7个相对湿度，每个2份)，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚约2 mm，干燥至恒重；将干燥至恒重的样品打开瓶盖，置盛有7个不同相对湿度(30%～100%)的密闭玻璃干燥器中，于25 ℃的恒温箱中保存，于时间t取出称量瓶，精密称定，得到各相对湿度下的平衡吸湿量；以吸湿量为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得到吸湿平衡曲线，将吸湿平衡曲线陡直部分延长与横坐标相交，即得样品的临界相对湿度.

2 结果与讨论

2.1 辅料种类的确定

保肝Ⅰ号浸膏粉中加入辅料玉米淀粉(4、4′)及木糖醇(6、6′)之后，吸湿率显著增加，其他辅料则可降低浸膏粉吸湿率，且2倍的辅料量比1倍辅料量能更大程度地降低吸湿，如图1所示.

2.2 辅料添加比例的确定

保肝Ⅰ号浸膏粉与辅料按照不同的比例制粒，比较其制粒难易、成型情况及成型率如表1所示，当 保肝Ⅰ号为5 g时，辅料A的用量为6 g时，可制备成型较好的颗粒剂. 为改善颗粒口感及吸湿性，辅料B或者甘露醇最少可加入1 g，但增加辅料B或者甘露醇用量会降低颗粒剂的成型率，并且甘露醇的成型效果不及辅料B.

2.3 不同比例辅料制备颗粒剂性质的比较

根据吸湿率变化，如表2确定，当保肝Ⅰ号与3种辅料(辅料A、辅料B、甘露醇)的比例为1∶2时，吸湿程度依次为PWA>PW甘露醇>PWB. 当单独使用辅料A作为辅料时，(如1，4，5号)，降低辅料A的用量，颗粒的吸湿率增加. 当添加辅料B或者甘露醇时，吸湿率下降 (如8号和9号)，且加入辅料B的量越大，吸湿率降低越大.

当配方BGYH：辅料A：辅料B的比例为5∶7∶1时(7号)，制剂的成型率低于85%，不符合《中国药典》(2010版)制剂的要求，故不继续考察. 配方(8号和9号)的堆密度及休止角均符合要求，通过放大工艺研究，确定BGYH：辅料A：辅料B的比例为5∶6∶1时可用于 保肝Ⅰ号颗粒的大批量生产.

2.4 保肝Ⅰ号颗粒剂临界相对湿度的确定

以相对湿度(%)为横坐标，吸湿量(g)为纵坐标作图，绘制吸湿平衡曲线如图2所示，将吸湿平衡曲线陡直部分(A：y=0.013 2x-0.836 9)延长与吸湿平缓部分的延长线(B：y=0.000 4x-0.054 8)相交，交点即为样品的临界相对湿度(CRH)为69.66% .

3 结 论

本研究以傣药保肝Ⅰ号的颗粒制剂为研究对象，通过考察不同辅料的添加剂量和比例，颗粒剂制剂的性状、吸湿性、堆密度、休止角等参数，确定当BGYH：辅料A：辅料B为5∶6∶1，BGYH：辅料A：甘露醇为5∶7∶1时制得的颗粒具有较好的性质，且成型率大于85%，休止角小于40°. 通过 保肝Ⅰ号颗粒制剂工艺的放大研究，确定BGYH：辅料A：辅料B为5∶6∶1的配方制得的颗粒性质稳定，颗粒的成型率、休止角、堆密度、溶化率等各项参数均符合《药典》中对颗粒制剂的要求. 研究结果为保肝Ⅰ号新药申报提供重要数据及理论依据.

[1] 韩景兰，李晓萍，刘翠红.保肝中药研究进展[J].中医药信，2001，18(2)：22-25.

Han Jinglan，Li Xiaoping，Liu Cuihong.Progress in protecting liver medicine research[J]. Chinese Journal of Information on Traditional Chinese Medicine.2001，18(2)： 22-25.(in Chinese)

[2] 梅之南，赵应红.对傣药研究与开发的认识与理解[J].中国民族医药杂志，2007，10(10)： 29-30.

Mei Zhinan，Zhao Yinghong. Understanding and comprehension of the research and development of Dai medicine[J]. Journal of Medicine & Pharmacy of Chinese Minorities， 2007，10(10)： 29-30. (in Chinese)

[3] 金锦，林艳芳.西双版纳传统医药学研究概况[J].中国民族医药杂志，2000，6 (1)： 3-4.

Jin Jin，Lin Yanfang. Survey of traditional medicine research Xishuangbanna[J]. Journal of Medicine & Pharmacy of Chinese Minorities, 2000，6 (1)：3-4. (in Chinese)

[4] 林艳芳，邱明丰，贾伟，等.中国傣医药研究概况(上)[J].中国民族民间医药杂志，2007(10)：1-3.

Lin Yanfang，Qiu Mingfeng，Jia Wei，et al.Survey of Dai medicine (volumeⅠ)[J]. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy, 2007(10):1-3. (in Chinese)

[5] 何苹苹，宋从从，孟薇薇，等.保肝Ⅰ号对急慢性肝损伤的保护作用[J].中国实验方剂学杂志，2012，18(2)：195-198.

He Pingping， Song Congcong， Meng Weiwei， et al. Protective effects of Baogan Ⅰ on acute and chronic liver injury[J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae， 2012，18(2)：195-198. (in Chinese)

(责任编辑：孙竹凤)

Study on the Granule Preparation of Dai Medicine Baogan Ⅰ

LÜ Fang1， DAI Sheng-ping1， MA Yu1， MENG Wei-wei2，CHEN Yan2， DAI Rong-ji1， DENG Yu-lin1

(1.School of Life Science， Beijing Institute of Technology， Beijing 100081， China;2.Beijing BIT&GY Pharmaceutical R&D Co.Ltd.， Beijing 100081， China)

Baogan No.1(BGYH)is a preparation produced in Dai hospital, taken as a compound medicament to cure the liver trauma. There is a lot of demand in clinic application. Due to some problems of the Baogan No.1, i.e. moisture absorption of its powder, hardness of its grain production, big dosage, and so on characteristics restrict its more application in clinic. In this paper, the granule preparation procedure of Baogan No.1(BGYH)was optimized. According to pharmacopoeia, six pharmaceutic necessities were analyzed, including pharmaceutic necessity A, B, cornstarch, microlite fibrin, xylitol and amrita, to get the effects of different accession ratio of pharmaceutic necessities on the property of the prepared granule. A magnified test was taken to study the effect exactly. The results show that, when the component ratio of BGYH, pharmaceutical necessities A and B is 5∶6∶1, the property of granular preparation is better. And the critical relative humidity (CRH) of the granule prepared with this ratio is 69.66%. This means that the humidity should not exceed 69.66% in production and reserving. Some important data and theoretics are provided, and a batch of 125 g granular preparation is produced for further research.

Dai medicine; Baogan No.1; granular preparation; pharmaceutic necessity

(责任编辑：刘芳)

2014-11-19

国家自然科学基金资助项目(81503353);国家科技部仪器专项资助项目(2012YQ040140)

代胜平(1989—)，男，硕士生，E-mail:cestledai@126.com.

吕芳(1975—)，女，讲师，E-mail:lvfangbeijing@bit.edu.cn.

R 97

A

1001-0645(2016)05-0546-05

10.15918/j.tbit1001-0645.2016.05.020

Yang Zhiwei， He Shun， Liao Guisheng. Adaptive beam-forming algorithm with subspace reconstructing[J]. Journal of Electronics & Information Technology, 2012，34(5):1115-1119. (in Chinese)

[5] Boroson D M. Sample size consideration for adaptive arrays[J]. IEEE Transactions on Aerospace and Electronic Systems， 1980，16(4):446-451．

[6] Frost O L. An algorithm for linearly constrained adaptive array processing[J]. Proc. of IEEE， 1972，60(8):926-935．

[7] 盛亮.基于特征空间和LCMV的波束形成新算法[J].中国新通信，2012，12(9):57-60.

Sheng Liang. A new adaptive beam-forming algorithm based on the Eigen-space and LCMV[J]. China New Telecommunications, 2012，12(9):57-60. (in Chinese)

[8] 苏保伟，王永良，周良住.基于LCMV的线性约束的自适应方向图控制[J].电子与信息学报，2008，30(2):282-285．

Su Baowei， Wang Yongliang， Zhou Liangzhu. A novel adaptive pattern control method based on LCMV[J]. Journal of Electronics & Information Technology, 2008，30(3):282-285. (in Chinese)

[9] 邓新红.子阵级自适应数字波束形成方法研究[D].哈尔滨：哈尔滨工业大学，2006．

Deng Xinhong. Study on adaptive digital beamforming at sub-array level[D]. Harbin: Harbin Institute of Technology， 2006. (in Chinese)

[10] Hughes D H， McWhirter J G. Penalty function method for sidelobe control in the least squares adaptive beamforming[C]∥Proc. of SPIE on Advanced Signal Processing Algorithm. [S.l.]: SPIE, 1995:170-187.

[11] Hughes D T, McWhirter J G. Sidelobe control in adaptive beamforming using a penalty function[C]∥Proc. Int. Symp. on Signal Processing and Applications. Brisbane: [s.n.]， 1996.

[12] Whirter Mc， Rees J G， Hawyard H D， et al. Adpative radar processing, adpative systems for signal processing[C]∥Communication and Control Symposium. [S.l.]: IEEE, 2000:25-30.