瑞舒伐他汀联合荷丹片治疗急性脑梗死及对Copeptin、NT-proBNP水平变化研究

李彦玲，郭华，李艾帆，张杰文

（1.郑州市第一人民医院神经内科，河南 郑州 450004；2.河南科技大学第一附属医院影像科，河南 洛阳 471003；3.郑州大学附属人民医院神经内科，河南 郑州 450000）

论著

瑞舒伐他汀联合荷丹片治疗急性脑梗死及对Copeptin、NT-proBNP水平变化研究

李彦玲1，郭华2，李艾帆1，张杰文3

（1.郑州市第一人民医院神经内科，河南 郑州 450004；2.河南科技大学第一附属医院影像科，河南 洛阳 471003；3.郑州大学附属人民医院神经内科，河南 郑州 450000）

目的研究瑞舒伐他汀联合荷丹片治疗急性脑梗死的临床疗效及其对Copeptin、N端脑钠肽原（NT-proBNP）水平的影响。方法选取2013年3月-2015年4月于该院接受治疗的急性脑梗死患者93例。根据随机数字表分为对照组和治疗组，对照组给予瑞舒伐他汀片治疗，治疗组口服瑞舒伐他汀，同时服用荷丹片。结果两组患者治疗总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=2.461，P=0.117）。治疗后治疗组患者低密度脂蛋白（LDL-C）水平低于对照组，差异有统计学意义（t=2.318，P=0.023），治疗组患者高密度脂蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义（t=2.784，P=0.007）。治疗组LDL-C水平达标率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.301，P=0.038）；对照组不良反应总发生率高于治疗组，差异有统计学意义（χ2=4.301，P=0.038）。治疗后，治疗组患者Copeptin和NT-proBNP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论瑞舒伐他汀联合荷丹片对急性脑梗死的临床疗效与大剂量瑞舒伐他汀相当，但不良反应发生率降低，安全性更高。同时可能有利于改善急性脑梗死患者的预后。

瑞舒伐他汀；荷丹片；急性脑梗死；Copeptin；N端脑钠肽原

缺血性脑血管病是指由于患者供应脑部组织血流的血管管壁发生病变或患者血流动力学障碍等原因引起脑部血液供应障碍，进而造成脑组织出现缺血、缺氧，严重者造成造成脑组织坏死或软化[1]。急性脑梗死是较为严重的一种缺血性脑血管病，具有发病率高，致残、致死率高等特点，研究表明有90%以上的存活患者伴有不同程度的神经功能缺损，严重影响患者的日常生活和工作[2]。目前，关于该类疾病的治疗多采用他汀类药物强化调脂进行治疗[3]，尽管新一代他汀类药物瑞舒伐他汀较阿托伐他汀、舒伐他汀具有更强的调脂效果，更高的安全性，但大剂量强化应用仍会引起机体肝、肾以及肌肉等方面的不良反应[4-5]。中医药在调脂方面的临床应用逐渐增多，且相对西药具有不良反应少，安全性高等特点[6]。为了进一步提高临床对急性脑梗死的治疗效果，本研究拟采用瑞舒伐他汀联合中成药荷丹片治疗急性脑梗死的临床疗效。Copeptin是经下丘脑和垂体合成释放的一种神经肽，研究表明相对于脑钠肽、心肌肌钙蛋白等心血管标志物，其能够更加敏感、精确的诊断急性心肌梗死，脑卒中等心脑血管疾病，目前逐渐为临床所采用，但因其缺乏足够的实验依据，仍需进一步研究。而N端脑钠肽原（N-terminal pro-brain natriureticpeptide，NT-proBNP）是脑钠肽（brain natriuretic pept，BNP）激素原分裂产生的N-端片段，其半衰期较长，浓度较高，同时具有较高的敏感性，理论上较BNP对心脑血管诊断更有价值。为此，本研究通过分析治疗前后患者Copeptin、NT-proBNP水平的变化，为上述指标在临床诊断、评估心脑血管预后的应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年3月-2015年4月于郑州市第一人民医院接受治疗的急性脑梗死患者100例。根据随机数字表分为对照组和治疗组。其中，对照组患者46例，男性21例，女性25例，年龄61～87岁，平均（74.8±4.2）岁；治疗组患者47例，男性23例，女性24例，年龄60～89岁，平均（75.3±4.7）岁。两组患者在年龄、性别比例以及病情等基础资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。对照组4例失访，治疗组3例失访，共7例受试者失访。5例患者为治疗一段时间后，遵从家属意愿转院治疗；2例为不愿继续参加本研究，改用其他治疗方式。根据《药品临床试验管理规范》规定，本次研究负责人员尊重患者意愿，报经伦理委员会，准予受试者退出实验。完成93例受试者的研究工作，并进行统计学分析。

1.2 入选及排除标准

入选标准：①入选患者年龄均在60岁以上；②所有患者均经头颅磁共振成像证实为前循环脑梗死；③头颈计算机体层摄影（computed tomography，CT）血管造影检查结果表明入选患者颈总动脉或颈内动脉狭窄率高于50%，且不愿实施血管内支架成形术；④患者美国国立卫生研究院卒中量表评分在16～30分之间[7]。排除标准：①对瑞舒伐他汀过敏的患者；②伴有不同程度肝肾功能障碍，糖尿病或胃肠疾病者；③伴有认知功能障碍或精神异常无法配合医护人员完成相关研究者；④同时使用环孢素或已经给予其他药物调脂者。

1.3 治疗方法

两组患者常规给予胞磷胆碱，依达拉奉，阿司匹林以及康复治疗，根据病情需要，进行常规降颅压，降血压并对症处理。6个月内两组患者均给予脂肪含量低的饮食，同时停用其他影响血脂代谢的药物。对照组给予瑞舒伐他汀片（浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20080483）治疗，每天给予20mg，1次/d；治疗组口服瑞舒伐他汀，每次10 mg，1次/d，同时服用荷丹片（南昌济顺制药有限公司，国药准字Z2002 3129），每次1.46 g，3次/d，两组患者均治疗6个月。

1.4 评价项目及方法

①生化指标检测，分别在入院第2天及出院当天对两组患者血脂和CK进行检测，低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）正常参考值为低于1.82 mmol/L，计算治疗后患者LDL-C

正常率。②临床疗效，出院当天以美国国立卫生研究院卒中量表评分作为评价两组患者临床疗效的依据，评分降低91%～100%为基本痊愈；评分降低46%～90%为显著好转；评分降低18%～45%为好转；评分降低不足18%为无效；评分增加高于18%或死亡为恶化。有效率=（基本痊愈例数+显著好转例数+好转例数）/组内总病例数。③动脉狭窄率检测，出院当天采用CT血管造影，依据狭窄率（%）=（1-病变处最窄直径/狭窄远端正常动脉管径）×100%，狭窄率50%～60%为中度狭窄，70%～89%为重度狭窄。④Copeptin及NT-proBNP检测，分别在入院第2天及出院当天两种指标检测均采用酶联免疫吸附试验法，试剂盒购自上海丰翔科技有限公司。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，用t检验，等级资料用秩和检验，总有效率比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

秩和检验结果表明治疗组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.163，P=0.038）；两组患者治疗总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=2.461，P=0.017）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者血脂比较

组间比较，治疗前两组患者总胆固醇（total cholesterol，TC），三酰甘油（Triglyceride，TG），LDL-C和高密度脂蛋白（high density lipid-cholesterol，HDLC）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者TC、TG比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后治疗组患者LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义（t=2.318，P=0.023），治疗组患者HDL-C水平显著高于对照组，差异有统计学意义（t=2.784， P=0.017）。治疗后两组患者TC、TG以及LDL-C水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组患者HDL-C水平均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较（mmol/L，±s）

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较（mmol/L，±s）

注：†与治疗前比较，P＜0.05

组别TCTGLDL-CHDL-C治疗前治疗前治疗前治疗前治疗后对照组（n=46）6.89±0.733.89±0.43†2.97±0.451.54±0.33†4.04±0.431.93±0.64†0.97±0.111.54±0.42†治疗组（n=47）6.93±0.553.84±0.61†2.94±0.531.51±0.38†4.01±0.531.65±0.52†0.95±0.131.81±0.51†t值0.2980.4580.2940.4060.2992.3180.8012.784 P值0.7760.6480.7690.6860.7660.0230.4260.007治疗后治疗后治疗后

2.3 LDL-C达标情况及治疗后两组患者动脉狭窄程度比较

治疗组LDL-C水平达标率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.301，P=0.038）；秩和检验结果表明治疗后两组患者动脉狭窄程度比较，差异无统计学意义（u=0.631，P=0.489）。见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者胃肠道反应、肝功能异常以及肌酸激酶升高等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组肌痛发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.981，P=0.046）；对照组不良反应总发生率高于治疗组，差异有统计学意义（χ2= 4.301，P=0.038）。见表4。

2.5 治疗前后两组患者Copeptin和NT-proBNP水平比较

组间比较，治疗前两组患者Copeptin和NT-pro BNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者Copeptin水平低于对照组，差异有统计学意义（t=15.368，P=0.000），治疗组患者NT-pro BNP水平低于对照组，差异有统计学意义（t=12.952，P=0.000）。组内比较，治疗后两组患者Copeptin和NT-proBNP水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表3 两组患者LDL-C达标情况及治疗后动脉狭窄程度比较

表4 两组患者不良反应发生情况比较

表5 治疗前后两组患者Copeptin和NT-proBNP水平比较（±s）

表5 治疗前后两组患者Copeptin和NT-proBNP水平比较（±s）

组别Copeptin/（pmol/L）NT-proBNP/（pg/mL）治疗前治疗前治疗后对照组（n=46）7.34±1.02 3.05±0.43 557.31±23.2 146.81±17.34治疗组（n=47）7.39±0.83 1.51±0.53 564.15±24.6 104.32±14.17 t值0.26115.3681.37912.952 P值0.7960.0000.1710.000治疗后

3 讨论

急性脑梗死作为一种较为严重的缺血性脑血管病，流行病学调查显示该病以中老年人多发，在75岁以上的老人中发病率可高达2.93%[8]。而随着近年来我国人口结构的调整，老年人群在人口中所占比例逐渐上升，缺血性脑卒中疾病发生率也随之上升。目前，临床常用的调脂、溶栓以及改善循环等对症治疗措施虽取得一定疗效，但不够理想，因此探讨其他治疗方式具有重要意义。中医药近年来在急性脑梗死治疗方面的临床应用逐渐增多，荷丹片是临床调脂效果较好的中成药[9]。血清Copeptin水平的增高与脑血管病预后不良高度相关，同时NT-proBNP在脑内具有较高的含量，其水平升高与脑梗死的发生也具一定的相关性[10-11]。在此背景下，本研究通过探讨瑞舒伐他汀联合荷丹片治疗急性脑梗死的临床疗效，同时分析其对Copeptin、NT-proBNP水平的影响，为更好的诊断、评估急性脑梗死预后提供依据。

本研究结果表明，尽管秩和检验结果表明治疗组患者临床疗效优于对照组（P＜0.05），但两组患者总有效率差异并无统计学意义（P＞0.05）。该结果提示尽管治疗组降低瑞舒伐他汀的使用量，但这并未对临床治疗效果产生显著影响。同时说明中成药荷丹片对瑞舒伐他汀对急性脑梗死的治疗具有协同作用，能够提高对急性脑梗死的治疗效果。该结果出现的主要原因应是荷丹片作为一种中成药复方，主要药理成分为荷叶碱，配以补骨脂、山楂、丹参和潘泻叶，具有升清降浊、补益肝肾的功效，其中丹参具有活血溶栓作用，进而改善急性脑梗死患者临床症状，现代药理研究发现荷丹片能够提高卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶的活性，降低TC、TG，提高血液HDL水平，从而降低动脉粥样硬化斑块形成风险，进而改善临床症状[12]。这与本研究结果发现治疗后两组患者TC，TG水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后治疗组患者LDL-C水平低于对照组（P＜0.05），治疗组患者HDL-C水平高于对照组（P＜0.05），治疗组LDL-C达标率亦高于对照组（P＜0.05）基本一致。

该结果提示荷丹片能够帮助提高瑞舒伐他汀的调脂作用，这与相关研究认为荷丹片具有良好的调脂作用基本一致。此外，本研究对两组患者动脉狭窄程度逆转情况进行评估，结果表明两组患者动脉狭窄逆转差异无统计学意义。不良反应统计结果比较表明治疗组不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05），其原因可能是由于治疗组瑞舒伐他汀的用量降低，因其引发的不良反应发生率也随之降低，而荷丹片作为中成药无明显不良反应[13]。

研究表明，血清Copeptin水平上升与脑血管疾病预后不良存在密切关系[14]。此外，也有研究认为脑梗死急性期患者血清NT-proBNP显著升高[15]。因此本研究选择Copeptin和NT-proBNP作为观察指标，探讨瑞舒伐他汀联合荷丹片对急性脑梗死患者预后的影响。结果表明治疗组患者Copeptin水平和NT-proBNP水平均低于对照组（P＜0.05），该结果提示联合治疗可能有利于改善急性脑梗死患者的预后。这是因为Copeptin是精氨酸加压素的一种C-末端肽，脑梗塞急性期机体发生应激反应引起精氨酸加压素水平的升高，其具有较强的抗利尿作用和收缩血管作用，造成水钠潴留和电解质紊乱，增加肾脏对水分重吸收，加重神经细胞损伤，同时会引起脑水肿。本研究结果中治疗后Copeptin水平降低，在一定程度上能够说明患者预后的改善。

综合上述分析，笔者可以得出结论，瑞舒伐他汀

联合荷丹片对急性脑梗死的临床疗效与大剂量瑞舒伐他汀相当，但不良反应发生率明显降低，安全性更高。同时可能有利于改善急性脑梗死患者的预后。

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（张蕾 编辑）

Rosuvastatin combined with Hedan tablets in treatment of acute cerebral infarction and effect on levels of copeptin and NT-proBNP

Yan-ling Li1,Hua Guo2,Ai-fan Li1,Jie-wen Zhang3
(1.Department of Neurology,the First Zhengzhou People's Hospital,Zhengzhou,Henan 450004, China;2.Department of Radiology,the First Affiliated Hospital,Henan University of Science and Technology,Luoyang,Henan 471003,China;3.Department of Neurology,People's Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450000,China)

Objective To study the effect of Rosuvastatin combined Hedan tablets on treatment of acute cerebral infarction and its influence on the levels of copeptin and N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP). Methods Ninety-three patients with acute cerebral infarction treated in our hospital from March 2013 to April 2015 were divided into treatment group and control group according to the random number table.The control group received Rosuvastatin tablets,the treatment group was treated with Rosuvastatin and Hedan tablets.Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups(χ2=2.461,P=0.117).The level of LDL-C in the treatment group was significantly lower than that in the control group(t=2.318,P=0.023),and the The level of HDL-C in the treatment group was significantly higher than that in the control group(t=2.784,P= 0.007).The rate of the patients with standard LDL-C level in the treatment group was significantly higher than that in the control group(χ2=4.301,P=0.038).The total incidence of adverse reactions in the control group was significantly higher than that in the treatment group(χ2=4.301,P=0.038).After treatment,the copeptin and NT-

Rosuvastatin;Hedan tablet;acute cerebral infarction;copeptin;N-terminal pro-brain natriuretic peptide

R743.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.22.013

1005-8982（2016）22-0059-05

2016-02-23

proBNP levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05). Conclusions Rosuvastatin combined Hedan tablets has similar clinical curative effect to large dose of Rosuvastatin in treatment of acute cerebral infarction,but its total incidence of adverse reactions is significantly reduced,and has higher security.At the same time,it maybe improve the prognosis of patients.