艾塞那肽单药治疗初发肥胖2型糖尿病伴肝功能受损1例

汪红平，夏娟，喻明

[上海市普陀区中心医院（上海中医药大学附属普陀医院），上海，200062]

病例报告

艾塞那肽单药治疗初发肥胖2型糖尿病伴肝功能受损1例

汪红平，夏娟，喻明

[上海市普陀区中心医院（上海中医药大学附属普陀医院），上海，200062]

初发2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；肥胖症；胰高血糖素样肽1；艾塞那肽

1 临床资料

患者，男性，31岁。因“反复口干多饮，多尿伴体重下降2周”入院。患者2周前（2015.10.12）无明显诱因出现多尿、口干及多饮等症状，体重下降10 kg，2015年10月25日于上海中医药大学附属普陀医院门诊就诊完善相关检查。尿常规：酮体+，蛋白质阴性，葡萄糖+++；血常规：白细胞7.1×109/L，中性粒细胞百分比54.2%，红细胞5.63×1012/L，血红蛋白161 g/L，血小板223×109/L，C-反应蛋白1 mg/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）152 u/L，总胆红素28μmol/L，直接胆红素4.3μmol/L；肾功能：尿素氮（UN）8.5 mmol/L，血肌酐（Scr）95μmol/L，尿酸（UA）501μmol/L；电解质：钾（K+）4.1 mmol/L，钠（Na+）130mmol/L，氯（Cl-）88mmol/L；空腹血糖34.7 mmol/L，血淀粉酶41 u/L，谷丙转氨酶152μ/L；血气7项：pH 7.41，血糖（Glu）27.8 mmol/L，碳酸氢根离子（HCO3-）29.2 mmol/L，碱剩余（BE）3.7 mmol/L，初步诊断为“2型糖尿病”。既往有高血压病史2年，血压最高达160/95 mmHg，规律服用厄贝沙坦及雅施达；否认冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、高血压及胰腺炎家族史；否认肝炎、自身免疫性疾病及慢性肝脏病病史，近期未服用任何药物（包括致肝功能受损药物的中成药物）。体格检查：体温36.4℃，身高175 cm，体重112 kg，体重指数（BMI）36.57 kg/m2，腰围118 cm，臀围114 cm，血压140/90 mmHg，心率（HR）108次/min，律齐；双肺呼吸音清，腹膨隆，无压痛及反跳痛，四肢浅感觉、振动觉和位置觉无减退，双膝反射正常，双侧足背动脉搏动正常，眼底检查正。入院随机血糖（约早餐后2 h）血糖仪不能测出。入院初步诊断：T2DM合并酮症，高血压病，肥胖症，肝功能受损原因待查；治疗经过：2015年10月26日入院治疗，予小剂量短效胰岛素静脉滴注降糖、纠正酮症，监测血糖、血酮、尿常规、生化指标及其他辅助检查。乙肝5项及甲丙丁戊肝炎抗体正常，腹部超声提示重度脂肪肝；结合患者病史、症状、体重及辅助检查等进一步完善诊断为：T2DM合并酮症，高血压病，肥胖症，高脂血症，非酒精性脂肪性肝病（肝功能受损）。入院后当天酮症纠正，睡前指血糖13.8 mmo/L，改为其他降糖方案，住院期间治疗经过及血糖控制情况见附图和表1，出院后予艾塞那肽10μg，皮下注射，1次/d。艾塞那肽单药治疗2周后复查肝功能、血脂等指标并与治疗前比较见表2。

附图 住院期间血糖控制情况

表1 住院期间治疗经过

表2 治疗前和治疗后（艾塞那肽治疗2周后）指标比较

2 讨论

国际糖尿病联盟统计来自全球110个国家的数据，显示至2011年全球糖尿病患病人数达3.66亿，且该人群数量呈不断上升趋势，预计2030年该数字将突破5.5亿。糖尿病患者主要集中于中低等收入国家，在将来19年这些国家糖尿病人数将呈迅猛增长，而中国正好居于此列[1]。据不完全统计，T2DM患者中90%伴有超重或肥胖，60%～80%伴有非酒精性脂肪肝性肝病（NAFLD）[2]，因此对肥胖T2DM合并NAFLD患者尤其值得关注。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物具有改善糖脂代谢紊乱、减轻体重和改善内脏脂肪含量等多重作用[3-4]，成为治疗2型糖尿病药物研究新视点。

该患者为初发2型糖尿病，体重、BMI及腰围臀围指标均达到超重标准，为典型腹型肥胖，TG明显增高，低HDL-C蛋白血症，有高血压病史，生化指标提示ALT、AST、ALP和γ-GT均增高，重度脂肪肝，否认肝炎病史及其他慢性肝脏病史，为典型代谢综合征，伴有NAFLD合并肝功能受损。该患者的降糖方案设计既有优势又有一定局限性。短期快速降糖缓解高糖毒性，纠正酮症，长期降糖方案需使血糖平稳持久达标，又需考虑患者肝功能指标、肥胖症、血脂紊乱和胰岛素抵抗等问题。综合考虑患者个体化因素，艾塞那肽不失为一个合适治疗方案。2005年美国食品药物管理局批准艾塞那肽成为首个上市的GLP-1类似物。它与天然GLP-1有较高的同源性，代谢产物主要通过肾小球滤过消除，对肝脏功能无影响，对NAFLD合并肝功能受损的患者有良好的耐受性；与天然的GLP-I比较，半衰期更长，不易被二肽基肽酶-4降解失活，血药浓度可持续6 h，药代动力学更稳定，药效更持久，临床应用中患者依从性更佳。

艾塞那肽为GLP-1类似物，可以激动体内GLP-1受体发挥GLP-1类似有用，弥补T2DM患者GLP-1分泌不足，改善糖脂代谢调节TG水平。多项研究报道，艾塞那肽对血糖调节与肝脏脂肪含量下降有相关性[5]，肝脏细胞表达GLP-1受体，直接作用于肝脏脂肪代谢[6]，减少肝脏脂肪沉积，降低AST和ALT水平，改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢紊乱，从而改善NAFLD患者肝功能的受损程度[7]。NAFLD患者血脂代谢（TC、TG、LDL-C、HDL-C）异常明显，其中以TG增高最为显著，游离脂肪酸为脂肪代谢的中间产物，当线粒体对游离脂肪酸的氧化能力和肝细胞对其摄取能力失衡时，TG合成增加并在肝细胞内蓄积，促使肝脏脂肪病变[8]。对于肥胖的T2DM患者，胰岛素抵抗加快脂肪溶解，使肝内游离脂肪酸水平增高，致肝氧应激产物增多，炎症反应明显，CRP、TNF-α和MDA等因子多，使NAFLD发生率增加，肝功能受损更明显[9]。ALT、AST及γ-GT等肝酶血浓度改变可在一定程度上反映肝脏损伤的程度，是临床评估NAFLD病情及疗效的常用指标。首先，艾塞那肽通过对中枢神经系统和胃肠道的作用抑制食欲，减少食物摄入[10]，延缓胃排空[11]，从而通过控制热量摄入，减少脂肪合成，减少肝内脂肪蓄积，延缓肝脏脂肪变。其次，GLP-1类似物能减少体脂含量，与皮下脂肪含量减少相比，降低内脏脂肪更显著，使肥胖T2DM患者肝脏脂肪含量进一步下降，肝功能指标得到改善[3]。再者，肥胖T2DM患者胰岛素抵抗明显，胰岛素抵抗增加体内ALT浓度[12]。而ALT主要在肝细胞胞浆内合成，肝细胞炎症反应较敏感，是临床上NAFLD的标志之一[13]。因此该患者应用艾塞那肽治疗2周后，随着TG水平下降，转氨酶等肝功能指标浓度明显降低。也有研究者从分子层面剖析GLP-1类似物改善肥胖T2DM伴NAFLD患者肝功能的机

制，认为GLP-1类似物不仅通过调节α、β细胞功能，改善胰岛素抵抗，减重等调节糖脂代谢紊乱程度，改善肝功能，还具有改善肥胖患者慢性炎症状态和抗氧化等作用。研究发现，GLP-1类似物通过阻止NF-κB的磷酸化减少抑制内皮素-1（ET-1）的表达，同时增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的合成，抑制NADPH氧化酶和PKC-α和NF-κB信号通路，并上调保护性氧化的酶的表达，从而发挥抗炎抗氧化应激作用[14]。SAMSON等[15]研究认为，艾塞那肽减少肝脏内脂肪蓄积的分子机制与脂联素相关，动物实验提示GLP-1降低小鼠体内与脂肪酸合成相关酶基因表达显著下调。

艾塞那肽作为新型降糖药物，为该类患者提供了有效的、平稳持久改善糖脂代谢紊乱、提高依从性，使患者多重获益的切实可行的治疗方案。

[1]MEYER C,PIMENTA W,WOERLE H J,et al.Different mechanisms for impaired fasting glucose and impaired postprandial glucose tolerance in humans[J].Diabetes Care,2006,29(8):1909-1914.

[2]VERNON G,BARANOVA A,YOUNOSSI Z M.Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(3):274-285.

[3]JENDLE J,NAUCK M A,MATTHEWS D R,et al.Weight loss withliraglutide,aonce-dailyhumanglucagon-likepeptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin,is primarilyas a result of a reduction in fat tissue[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(12):1163-1172.

[4]BERGENSTAL R M,LI Y,PORTER T K,et al.Exenatide once weekly improved glycaemic control,cardiometabolic risk factors and a composite index of an HbA1c＜7%,without weight gain or hypoglycaemia,over 52 weeks[J].Diabetes Obes Metab,2013, 15(3):264-271.

[5]CUTHBERTSON D J,IRWIN A,GARDNER C J,et al.Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese,type 2 diabetes,patients given glucagon-like peptide-1(GLP-1)receptor agonists[J].PLoS One,2012,7(12):e50117.

[6]GUPTA N A,MELLS J,DUNHAM R M,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway[J].Hepatology,2010, 51(5):1584-1592.

[7]KLONOFF D C,BUSE J B,NIELSEN L L,et al.Exenatide effects on diabetes,obesity,cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Curr Med Res Opin,2008,24(1):275-286.

[8]LU H,ZENG L,LIANG B,et al.High prevalence of coronary heart disease in type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Med Res,2009,40(7):571-575.

[9]JOU J,CHOI S S,DIEHL A M.Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Dis, 2008,28(4):370-379.

[10]DOSSAT A M,LILLY N,KAY K,et al.Glucagon-like peptide 1 receptors in nucleus accumbens affect food intake[J].J Neurosci,2011,31(41):14453-14457.

[11]MIETLICKI-BAASE E G,ORTINSKI P I,REINER D J,et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation in the nucleus accumbens core suppresses fee ding by increasing glutamatergic AMPA/kainate signaling[J].J Neurosci,2014,34(20):6985-6992.

[12]SCHINDHELM R K,DIAMANT M,BAKKER S J,et al.Liver alanine aminotransferase,insulin resistance and endothelial dysfunction in normotriglyceridaemic subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Eur J Clin Invest,2005,35(6):369-374.

[13]SCHINDHELM R K,DIAMANT M,DEKKER J M,et al.Alanine aminotransferase as a marker of non-alcoholic fatty liver disease in relation to type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease[J].Diabetes Metab Res Rev,2006,22(6):437-443.

[14]DAI Y,MEHTA J L,CHEN M.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide inh ibits endothelin-1 in endothelial cell by repressing nuclear factor-kappa B activation[J].Cardiovasc Drugs Ther,2013,27(5):371-380.

[15]SAMSON S L,GONZALEZ E V,YECHOOR V,et al.Gene therapy for diabetes:metabolic effects of helper-dependent adenoviral exendin 4 expression in a diet-induced obesity mouse model[J].Mol Ther,2008,16(11):1805-1812.

（张蕾 编辑）

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10.3969/j.issn.1005-8982.2016.22.032

1005-8982（2016）22-0140-03