利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效分析

(西安市第九医院血液科，陕西 西安 710054)

·临床医学·

利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效分析

王玮

(西安市第九医院血液科，陕西 西安 710054)

目的探讨利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤的临床效果和不良反应。方法选择96例CD20阳性的B细胞型非霍奇金淋巴瘤分为CHOP联合组和CHOP组，CHOP联合组采用利妥昔单抗与CHOP方案联合治疗，CHOP组只采用CHOP化疗方案。应用4个疗程后评价两组疗效及不良反应。结果CHOP联合组治疗有效率为90.0%，高于CHOP组的72.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。两组的不良反应率差异对比无统计学意义(P>0.05)。CHOP联合组1年、3年、5年无进展生存率(PFS)为81.6%、61.2%、26.5%，总生存率(OS)为89.8%、65.3%、30.6%，均明显高于CHOP组，两组1年、3年、5年的PFS和OS比较差异有显著性(P<0.05)。结论采用利妥昔单抗与CHOP方案联合治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤，可以提高临床疗效和远期生存质量，且不因联合化疗而增加不良反应。

利妥昔单抗； 非霍奇金淋巴瘤； CHOP方案

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins lymphoma，NHL)是一种常见的恶性肿瘤。成人NHL 85%起源于B淋巴细胞，其中90%以上的B细胞NHL免疫组化显示CD20阳性表达[1]。NHL对常规放、化疗敏感，目前CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)方案仍是治疗B细胞NHL的标准方案，但不良反应较多，有效率低，且NHL治疗后易复发及产生耐药。临床研究发现，化疗药物联合使用利妥昔单抗可以协同增强疗效[2]。利妥昔单抗(Rituximab，美罗华)是全球第一个被FDA批准用于治疗NHL的人鼠嵌合型的单克隆抗体[3]，能与B细胞表面CD20抗原特异性结合，从而杀伤肿瘤细胞，由于90%以上的B细胞NHL表达CD20，因此利妥昔单抗被用于B细胞NHL的治疗[4]。近几年，利妥昔单抗联合CHOP方案已成为B细胞NHL的标准治疗方案[5]。本文旨在比较利妥昔单抗联合CHOP方案治疗与单用CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床效果和毒性反应。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2008年1月～2015年1月本院收治的96例初治B细胞型非霍奇金淋巴瘤患者，所有的患者在入院后都通过淋巴结病理学及免疫组化检查确诊，CD20均为阳性。采用利妥昔单抗与CHOP方案联合治疗的49例患者设为CHOP联合组，其中男性35例，女性14例，年龄20～83岁，平均46.5±10.3岁，按Ann Arbor临床分期：Ⅰ～Ⅱ期21例，Ⅲ～Ⅳ期28例。弥漫性大B细胞NHL 37例，滤泡性NHL 8例，套细胞NHL 4例。IPI评分<中高危39例，≥中高危10例。采用CHOP化疗方案治疗的47例患者设为CHOP组，其中男性30例，女性17例，年龄19～84岁，平均49.2±9.7岁。临床分期：Ⅰ～Ⅱ期22例，Ⅲ～Ⅳ期25例。弥漫性大B NHL 33例，滤泡性NHL 10例，套细胞NHL 4例。IPI评分<中高危30例，≥中高危17例。两组患者的年龄、性别、临床分期、IPI评分等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法CHOP组：环磷酰胺(CTX) 750 mg/m2静脉注射，第1天；多柔比星(ADM) 50 mg/m2，静脉注射，第1天；长春新碱(VCR) 1.4 mg/m2，静脉注射，第1天；泼尼松(PDN) 100 mg/天，口服，第1～5天。化疗间歇期3周，持续4个疗程后评估疗效。

CHOP联合组：CHOP方案同上，化疗前一天使用利妥昔单抗(375 mg/m2)，化疗间歇期3周，持续4个疗程后评估疗效。利妥昔单抗使用生理盐水稀释至1 mg/mL静脉滴注，开始缓慢滴注，速度控制在50 mg/h，观察未出现不良反应时可每30 min增加50 mg/h滴速至400 mg/h，用药前30 min静脉注射5 mg地塞米松，肌内注射40 mg苯海拉明防止出现过敏反应。在输注过程中，密切观察。监测两组前后的肝肾功能，血尿常规。

1.3疗效评定根据1999年Journal of Clinical Oncology上发表的《非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准》[6]，分为完全缓解(CR)：所有临床上、影像学上可检测的病灶消失，淋巴结肿块必须缩小至规定的正常大小，直径≤1.5 cm。可触及的淋巴结或活检或细针穿刺阴性，骨髓形态学或组织学检查正常。部分缓解(PR)：全部可测的病灶较原先缩小50%以上，无新病灶。稳定(SD)：病灶缩小不超过50%或者增大不超过25%。进展(PD)：全部可测量病灶较原先增大25%以上或治疗期间或治疗结束出现新的病灶。总有效率=(CR+PR)/总数×100%。

1.4统计学方法采用SPSS17.0软件对各变量进行正态性检验和描述性分析，计数资料采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床疗效CHOP联合组完全缓解32例，部分缓解12例，疾病稳定3例，进展2例，治疗有效率为90%；CHOP组完全缓解21例，部分缓解13例，疾病稳定8例，进展5例，治疗有效率为72.4%；两组治疗有效率差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1两组临床疗效的比较[n(%)]

组别CRPRSDPD总有效率(%)CHOP联合组32(65．3)12(24．5)3(6．1)2(4．1)90．0%CHOP组21(44．7)13(27．7)8(17．0)5(10．6)72．4%a

与CHOP联合组相比较，a：P<0.05

2.2两组患者随访生存率比较两组患者随访12～84个月，CHOP联合组1年无进展生存率(PFS)为81.6%，总生存率(OS)为89.8%，明显高于CHOP组(59.6%、74.5%)，3年PFS为61.2%，OS为65.3%，明显高于CHOP组(31.9%、38.3%)，5年PFS为26.5%，OS为30.6%也明显高于CHOP组(17.0%、21.3%)，两组1年、3年、5年的PFS和OS比较差异有显著性(P<0.05)。

2.3不良反应CHOP联合组l例患者在第1次静滴利妥昔单抗1h后出现寒战、发热症状，体温达

表2两组患者随访生存情况的比较

组别1年(%)PFSOS3年(%)PFSOS5年(%)PFSOSCHOP联合组40(81．6)44(89．8)30(61．2)32(65．3)13(26．5)15(30．6)CHOP组28(59．6)a35(74．5)a15(31．9)a18(38．3)a8(17．0)a10(21．3)a

与CHOP联合组相比较，a:P<0.05

38.9 ℃，轻度气喘，予立即停药，吸氧、静脉推注地塞米松后症状消失。CHOP联合组出现白细胞下降(67.3%)、脱发(53.1%)、恶心、呕吐(22.4%)、便秘(22.4%)、血小板减少(18.4%)、贫血(18.4%)、肺部感染(4.1%)等不良反应，与CHOP组比较(68%、51%、19.1%、25.5%、21.3%、14.9%、10.6%)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3两组治疗后主要的不良反应[n(%)]

组别白细胞下降血小板减少恶心呕吐贫血肺部感染脱发便秘CHOP联合组33(67．3)9(18．4)11(22．4)9(18．4)2(4．1)26(53．1)11(22．4)CHOP组32(68．0)10(21．3)9(19．1)7(14．9)5(10．6)24(51．0)12(25．5)

3 讨 论

恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma，HL)和NHL[7]。NHL中最常见的类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)，在所有NHL患者中占的比例>50%，NHL中的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的亚型，侵袭性高，约30%的患者仍然无法治愈[8]。化疗仍是当前治疗NHL的主要方法，CHOP方案是其中应用疗效较好的方法。但CHOP治疗方案中，环磷酰胺除了对肿瘤细胞具有较强的杀伤作用，对正常细胞也存在杀伤作用，进而损害机体的免疫系统。另外，多柔比星的心脏毒性作用也可造成严重不良反应，而且还存在容易复发和耐药性等问题[9-11]。

由于90%以上B细胞型NHL表达CD20抗原，而利妥昔单抗是人/鼠嵌合型的单克隆抗体，可以特异性地结合淋巴细胞上的CD20抗原从而杀伤肿瘤细胞，从而可用于B细胞型NHL的治疗[12-13]。CD20抗原在B淋巴细胞的表面稳定表达，两者结合后不易发生脱落、内化，可以更加高效杀伤B淋巴细胞。利妥昔单抗的抗肿瘤机制有以下几方面：(1)通过直接与CD20抗原结合对细胞发挥作用，如诱导肿瘤细胞的凋亡；(2)抗体依赖的细胞毒作用；(3)介导补体依赖的细胞毒作用；(4)使肿瘤细胞对化疗药物的敏感性增加[14-16]。目前利妥昔单抗和CHOP方案两者联用已逐渐成为治疗非霍奇金淋巴瘤的标准方案[17]。在临床实践中已经可以观察到，引入利妥昔单抗后B细胞型NHL患者的死亡率有下降的趋势[18]。

本研究结果显示，CHOP联合组总有效率明显高于CHOP组，两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，表明利妥昔单抗与CHOP化疗方案联合应用治疗NHL明显比单用化疗的疗效显著。而CHOP联合组和CHOP组1年PFS、OS，3年PFS、OS，5年PFS、OS均高于显著优于CHOP组，与文献报道类似，国内外很多研究也证实了这一点。Habermann等[19]选择未经治疗的60岁以上DLBCL的老年患者作为观察对象，结果表明利妥昔单抗联合CHOP方案可以明显提高侵袭性淋巴瘤的治疗效果，且远期生存比单纯化疗的CHOP组也要好。

另外，在本研究中，除了CHOP联合组l例患者在第l次静滴利妥昔单抗1h后出现寒战、发热等不良反应，经处理后缓解。两组患者在骨髓抑制、消化道反应及继发感染等方面的不良反应也无统计学差异(P>0.05)，表明在CHOP方案的基础上联用利妥昔单抗并未增加患者的不良反应。

综上所述，利妥昔单抗是一有效治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤的药物，与CHOP合用可增加疗效且不增加患者的不良反应发生率，可作为CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者首选治疗方案。当然，对利妥昔单抗与CHOP方案联合治疗NHL的作用机制还需要更深入研究，在临床实践中如何结合患者的身体因素、经济情况等因素，合理选择利妥昔单抗维持治疗[20]，为患者带来最大获益也是今后研究者需关注的问题。

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AnalysisofEffectsofRituximabCombinedwithCHOPChemotherapyTreatingB-cellNon-HodgkinLymphoma

WANG Wei
(DepartmentofHematology,theNinthHospitalofXi’an,Xi’anShannxi710054,China)

ObjectiveTo discuss the clinical effects and adverse reaction of rituximab combined with CHOP chemotherapy treating B-cell non-Hodgkin lymphoma.Methods96 patients with CD20 positive B-cell non-Hodgkin lymphoma were chosen to divide into CHOP combination group and CHOP group.The patients in CHOP combination group were treated with rituximab combined with CHOP chemotherapy.The patients in CHOP group were treated with CHOP chemotherapy.The effects and adverse reaction in two groups were evaluated after 4 courses of treatment.ResultsThe effective rate of CHOP combination group was 90.0% which was higher than 72.4% of CHOP group,the difference was statistically significant (P<0.05).The difference of adverse reaction between two groups was not statistically significant (P>0.05).The progress free survival (PFS) of CHOP combine group after 1 year,3 years,5years were 81.6%,61.2%,26.5% respectively,the overall survival (OS) were 89.8%,65.3%,30.6% respectively.The PFS and OS in CHOP combine group were obviously higher than CHOP group,and the differences of PFS and OS between two groups after 1 year,3 years,5years were statistically significant(P<0.05).ConclusionThe treatment of rituximab combined with CHOP chemotherapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma could improve the clinical effects and the quality of long-term survival,and it will not increase adverse reaction caused by combination chemotherapy.

rituximab; non-Hodgkin lymphoma; CHOP chemotherapy

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.04.017

2016-03-22；

2016-05-19

R733

A

秦旭平)