动脉导管未闭早产儿血N端脑钠肽前体水平变化及临床意义

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(1.南华大学附属郴州市第一人民医院儿童保健科,湖南 郴州 423000；2.南华大学附属郴州市第一人民医院新生儿科；3.南华大学附属郴州市第一人民医院检验科)

·临床医学·

动脉导管未闭早产儿血N端脑钠肽前体水平变化及临床意义

车玲1，彭华保2，朱文军2，黄芳2，史文元3,曾群2

(1.南华大学附属郴州市第一人民医院儿童保健科,湖南 郴州 423000；2.南华大学附属郴州市第一人民医院新生儿科；3.南华大学附属郴州市第一人民医院检验科)

目的探讨动脉导管未闭(PDA)早产儿血浆N端脑钠肽前体(NT-proBNP)的变化及临床意义。方法选取合并PDA早产儿107例，分PDA组39例与对照组(非PDA组)68例；PDA组根据有无超声血流动力学显著性改变及临床表现分为症状性PDA(sPDA)组20例和无症状性PDA(asPDA)组19例；sPDA组根据是否服用布洛芬分为治疗组13例与非治疗组7例；PDA早产儿根据是否合并支气管肺发育不良(BPD)分BPD组19例与非BPD组15例。所有对象分别于生后第1、4、7天进行NT-proBNP检测，采血后30 min内行超声心动图检查。结果sPDA组生后第4、7天血浆NT-proBNP水平高于同期asPDA组和对照组(P<0.05)；asPDA组生后第4天血浆NT-proBNP水平高于对照组(P<0.05)。sPDA组生后第4天血浆NT-proBNP水平高于第1、7天(P<0.05)，asPDA组生后第1、4天血浆NT-proBNP水平高于第7天(P<0.05)。治疗组生后第7天血浆NT-proBNP水平较第4天显著下降(P<0.05)，非治疗组生后第7天血浆NT-proBNP水平与第4天比较，差异无显著性(P>0.05)。sPDA组BPD发生率(76.47%)高于asPDA组(35.29%)(P<0.05)。BPD组生后第4、7天血浆NT-proBNP水平高于非BPD组，其中第4天比较，差异有显著性(P<0.05)，第7天比较，差异无显著性(P>0.05)。结论PDA尤其是sPDA早产儿血浆NT-proBNP水平明显增高，导管关闭或分流量减小其水平下降，早期血浆NT-proBNP水平越高，发生BPD的几率越大。动态监测血浆NT-proBNP水平对sPDA诊断、疗效判断及预后评估有参考价值。

动脉导管未闭； NT-proBNP； 早产儿； 血浆

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是早产儿常见先天性心脏病之一，出生体重<1 500 g的早产儿，PDA发生率约为31%，出生体重<1 000 g者，PDA发生率达65%[1-2]。症状性PDA(symptomatic PDA，sPDA)左向右分流量大，引起肺血流增加，肺泡及间质水肿，肺顺应性降低，使患儿需要更高的呼吸机参数才能维持正常氧合，进一步加重肺损伤，促进支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生发展[3-4]，严重影响早产儿存活率及生存质量。因此sPDA早期诊治显得至关重要。超声心动图是诊断PDA的金标准，但由于超声医技人员之间存在偏倚且传统超声指标不能预测早产儿PDA能否自发关闭，常导致临床上过度干预增加早产儿暴露在药物不良反应中的风险，或延迟干预降低PDA成功关闭率。研究发现，血浆N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain brain natriuretic peptide,NT-proBNP)主要是由心室肌细胞合成与分泌的神经多肽类激素，具有促尿钠排泄、利尿、舒张血管和拮抗肾素—血管紧张素—醛固酮系统等生理学功能，在调节细胞外液的容量变化中起重要作用[5-6]，对早产儿PDA筛查及治疗有一定指导意义[7-8]。本文分析PDA早产儿生后1周血浆NT-proBNP水平动态变化特点，探讨血浆NT-proBNP与动脉导管分流程度及BPD的相关性，为早产儿sPDA的诊治及预后评估提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年10月1日～2014年9月30入住南华大学附属郴州市第一人民医院新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)胎龄28～32周、出生体重<1 500 g生后24 h入院的早产儿为研究对象。排除标准：(1)出生时合并有先天性疾病(主要指先天性心脏畸形除外PDA或卵圆孔未闭)或重度窒息者；(2)生后1周内有中重度肺动脉高压、临床败血症、重度贫血(或输血)及肾功能异常任一项者；(3)生后4天内已通过头颅彩超证实有Ⅲ、Ⅳ级脑室内出血者；(4)资料不完整者。本研究经医院伦理委员会审查批准，所有研究对象均获得患儿监护人知情同意。

所有研究对象分别于生后第1、4、7天行超声心动图检查，根据第4天超声心动图检查结果PDA有无关闭分PDA组与对照组(非PDA组)；PDA组根据第4天有无超声血流动力学显著性改变及临床症状分为症状性PDA(sPDA)组和无症状性PDA(asymptomatic PDA，asPDA)组；sPDA组根据是否服用布洛芬分为治疗组与非治疗组；所纳入PDA早产儿根据是否合并BPD分为BPD组与非BPD组。

107例早产儿符合入选标准，其中男67例，女40例，剖宫产68例，顺产39例，胎龄30(29～31)周，出生体重1 360(1 200～1 450)g，胎膜早破27例，产前使用类固醇激素者75例，经鼻持续正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)72例，机械通气56例，新生儿肺透明膜病(hyaline membrane disease，HMD)65例，BPD 30例。107例研究对象中，PDA组39例，对照组68例；PDA组中，sPDA组20例，asPDA组19例。对照组、asPDA组、sPDA组三组间胎龄、出生体重及性别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2研究方法

1.2.1 标本收集 生后第1、4、7天采集外周静脉血(1 mL/次)注入含有肝素锂抗凝管，随即常温送至中心实验室进行离心(3 000 rpm，10 min)，分离出上层清液后待测。

表1对照组、asPDA组与sPDA组一般临床资料比较

临床特征对照组(n=68)asPDA组(n=19)sPDA组(n=20)P胎龄[周，M(P25，P75)]30(29～31)29(28～31)30(28～31)0．244出生体重[g，M(P25，P75)]1365(1207～1460)1300(1080～1450)1370(1118～1450)0．244男/女(例)43/2514/510/100．306剖宫产[例(%)]44(65)13(68)11(55)0．649胎膜早破[例(%)]13(19)6(32)8(40)0．131产前类固醇[例(%)]47(69)13(68)15(72)0．8671′⁃Apgar评分[分，M(P25，P75)]8(6～9)8(5～8)7(5～8)0．0145′⁃Apgar评分[分，M(P25，P75)]9(8～10)9(8～10)9(8～9)0．032机械通气[例(%)]29(43)13(69)14(70)0．030NCPAP[例(%)]42(62)15(79)15(75)0．265HMD[例(%)]34(50)14(74)17(79)0．008

1.2.2 检测方法 采用荧光免疫层析法(试剂盒由武汉明德生物科技有限公司提供)，血浆NT-proBNP检测范围为100～30 000 pg/mL，变异系数为6.66～9.95%。

1.2.3 超声心动图检查 采用床旁实时二维彩色脉冲多普勒超声心动图(Mindray M7，探头频率8HZ)显像仪，由1名训练有素的超声专科医师进行检查，受检时研究对象处于安静状态，取仰卧位。要求每个超声指标至少在三个心动周期连续测量3次并取其均值。

1.2.4 sPDA诊断标准[9-10](1)导管直径>1.5 mm；(2)LA/AO>1.4；(3)证实存在左向右分流；(4)合并有以下任两项或以上临床表现者：①胸骨左缘第2、3肋间可闻及收缩期杂音；②心前区搏动增强；③心率持续>160次/min；④水冲脉；⑤脉压差>25 mmHg；⑥呼吸增快、吸氧浓度或呼吸机参数增加,生后3～4天肺部疾病好转后再次加重；⑦不能用感染或其他原因解释的代谢性酸中毒。

1.2.5 PDA治疗 sPDA早产儿给予口服布洛芬混悬滴剂(上海强生制药有限公司)。疗程为3天，第1天10 mg/kg，第2、3天均为5 mg/kg，每剂间隔24 h。患儿出现服药禁忌症，如血小板计数<60×109/L，颅内出血，胃肠道活动性出血或穿孔，血清肌酐>140 μmol/L，尿量<1 mL/(kg·h)等时停用布洛芬。

1.2.6 支气管肺发育不良(BPD)诊断标准[11]出生后28天仍需用氧。

1.3统计学分析采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，计量资料符合正态分布采用均数±标准差表示，非正态分布资料用中位数(第25百分位数，第75百分位数)[即M(P25～P75)]表示。满足正态分布且方差齐的两样本比较采用t检验，多样本比较采用单因素方差分析，同一组受试对象不同时间点血浆NT-proBNP水平差异比较采用单因素重复测量方差分析；偏态分布资料或方差不齐的两样本比较采用Mann-Whitney U检验,多样本比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以构成比n(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1三组血浆NT-proBNP水平比较sPDA组、asPDA组及对照组三组间血浆NT-proBNP水平比较差异有显著性(P<0.05)。sPDA组患儿生后第1、4、7天血浆NT-proBNP水平均高于同期对照组，第4、7天血浆NT-proBNP水平高于同期asPDA组(P<0.05)；asPDA组生后第4天血浆NT-proBNP水平高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2不同时间点血浆NT-proBNP水平比较血浆NT-proBNP经对数转换，sPDA组、asPDA组及对照组LogNT-proBNP均呈正态分布。各组生后不同时间点血浆NT-proBNP水平比较差异有显著性(P<0.05)。对照组血浆NT-proBNP水平生后第1天最高，第4、7天呈进行性下降(P<0.05)；asPDA组血浆NT-proBNP水平生后第1天最高，第1、4天血浆NT-proBNP水平比较差异无显著性(P>0.05)，但均高于第7天(P<0.05)；sPDA组血浆NT-proBNP水平生后第4天达高峰，明显高于第1、7天(P<0.05)，第1、7天血浆NT-proBNP水平相互比较差异无显著性(P>0.05)，见表3、图1。

表2三组血浆NT-proBNP水平比较M(P25,P75)(pg/mL)

组别n第1天第4天第7天对照组686950(3228～13002)2198(1099～4753)1099(565-2075)asPDA组1910990(4198-17989)7798(3698-11995)a2000(420-6295)sPDA组2018408(6918-30761)a29992(18239-46452)ab9057(3228-17498)abH11．27854．71126．673P0．0040．0000．000

与对照组同时间比较，a：P<0.05；与asPDA组同时间比较，b：P<0.05

表3各组不同时间点LogNT-proBNP水平比较(pg/mL)

时间对照组(n=68)asPDA组(n=19)sPDA组(n=20)第1天3．78±0．473．97±0．364．17±0．48第4天3．33±0．50a3．84±0．374．50±0．31a第7天3．03±0．57ab3．27±0．57ab3．89±0．52bF62．94114．6069．781P0．0000．0000．002

与同组第1天比较，a：P<0.05；与同组第4天比较，b：P<0.05

图1 对照组、asPDA组及sPDA组生后1周内NT-proBNP水平变化趋势

2.3治疗组与非治疗组血浆NT-proBNP水平20例sPDA患儿中，13例给予口服1个疗程布洛芬治疗后，发现7例患儿PDA成功关闭，6例开放但无明显临床症状；余7例患儿由于有用药禁忌症未予药物治疗，其中1例转变为无症状性左向右分流。治疗组生后第7天血浆NT-proBNP水平较第4天显著下降(P<0.05)。非治疗组生后第7天血浆NT-proBNP水平与第4天比较，差异无显著性(P>0.05)，见表4。

表4治疗组与非治疗组血浆LogNT-proBNP水平比较(pg/mL)

组别n第4天第7天tP治疗组134．47±0．323．64±0．477．2560．000非治疗组74．56±0．314．36±0．221．6580．148

2.4 sPDA组与asPDA组BPD发生率比较PDA组中共有5例患儿由于病情危重死亡住院时间不满28天予以排除(其中1例死于肺出血，2例死于NEC，2例死于败血症)，符合BPD诊断标准的PDA患儿19例。sPDA组BPD发生率为76.47%(13/17)，asPDA组BPD发生率为35.29%(6/17)，前者高于后者(χ2=5.846，P<0.05)。

2.5 PDA组中BPD与非BPD患儿血浆NT-proBNP水平比较BPD组患儿生后第4、7天血浆NT-proBNP水平均高于非BPD组患儿，第4天两组血浆NT-proBNP水平比较，差异有显著性(P<0.05)，第7天两组血浆NT-proBNP水平比较，差异无显著性(P>0.05)，见表5。

表5BPD组与非BPD组血浆NT-proBNP水平比较M(P25,P75)(pg/mL)

时间BPD组(n=19)非BPD组(n=15)Z/tP第4天19011(13002-29992)7798(4198-17989)-2．3970．017第7天6295(979-10990)2399(1099-7907)1．1390．263

3 讨 论

B型脑钠肽(B-type brain natriuretic peptide,BNP)于1988年最初由日本学者Sudoh等从猪脑中分离提取而来，随后研究发现BNP主要由心室肌细胞合成与分泌。当心脏容量和(或)压力负荷增加时，BNP前体蛋白(proBNP)在蛋白酶作用下裂解为等摩尔具有生物活性的32个氨基酸肽BNP和无生物活性的76个氨基酸肽NT-proBNP释放入血，故血浆NT-proBNP具有BNP相似特性，可定量反映心室功能变化。BNP半衰期22 min，NT-proBNP半衰期120 min，两者密切相关(r=0.947，P<0.0001)[12]。与BNP相比，NT-proBNP具有半衰期长、室温下稳定、无昼夜节律变化等优点[7]，检测心功能障碍的敏感性及特异性更高[13]，故更适合作为研究观测指标。

新生儿出生后需经历胎儿型循环向成人循环的过渡转换，生后前2～3天由于失去胎盘低压系统肺动脉压力和阻力下降，肺血流增多，心室负荷增加[14]，血浆NT-proBNP水平相应增多，以缓解心室容量过载的影响[15]，随着血管阻力下降及肾脏清除功能成熟血浆NT-proBNP逐渐下降直至稳定水平。本资料中对照组早产儿血浆NT-proBNP水平生后第1天最高，第4、7天呈进行性下降，与国外报道[16]一致，提示血浆NT-proBNP水平与日龄相关。早产儿心肌细胞含水量多，缺少胶原纤维的支撑，心肌储备低，左右心室收缩及舒张功能尚未成熟，当生后循环改变致心室容量负荷增加，尤其是合并sPDA时，NT-proBNP升高更明显。Hsu等[17]发现sPDA组早产儿血浆NT-proBNP水平明显高于asPDA组或动脉导管(ductus arteriosus，DA)关闭组，随药物治疗后DA关闭或导管分流量减小，血浆NT-proBNP水平明显下降。国内卢凯珊、黄锂新等[18-19]也有类似报道。与上述文献一致，本文观察到asPDA患儿生后1周血浆NT-proBNP水平呈下降趋势，第4天血浆NT-proBNP水平高于对照组，1周末两者水平相当；sPDA组患儿生后1周血浆NT-proBNP一直处于较高水平，以第4天最高(达29992 pg/mL)，高于同期asPDA组和对照组，布洛芬治疗后血浆NT-proBNP水平较治疗前及未治疗组明显减低，其中DA完全关闭者血浆NT-proBNP水平下降显著，部分关闭者其水平也呈下降趋势。可见早产儿DA分流量大小是血浆NT-proBNP水平增高的主要因素，动态监测NT-proBNP水平及梯度变化对早产儿sPDA早期诊断及疗效判断有指导意义。

BPD是发生于早产儿以肺泡结构发育停止、肺泡数目减少及肺泡囊增大为特征的一种常见呼吸系统疾病，其发生发展与sPDA增加肺血流及肺液有一定关联。一项单中心研究[20]纳入了34例BPD患儿(无心脏或感染性疾病)，在出生后4、6、8周分别测定血浆NT-proBNP水平，将生后4周仍需供氧才能维持血氧饱和度≥92%作为BPD诊断标准，结果显示BPD组血浆NT-proBNP基线水平明显高于非BPD组，与呼吸困难严重程度呈正相关，但该研究并未考虑PDA对血浆NT-proBNP的影响。本资料中，sPDA组BPD发生率(76.47%)高于asPDA组(35.29%)，PDA组中BPD患儿生后第4、7天血浆NT-proBNP水平高于非BPD患儿，第4天比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但第7天比较，差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与本文BPD组样本量小有关。BPD组早产儿血浆NT-proBNP水平增高，究其原因可能为BPD增加了间质性肺水肿引起低氧血症心肌损伤刺激心肌细胞颗粒分泌NT-proBNP所致。另有研究报道[21]，48 h高血浆NT-proBNP水平可以预测PDA早产儿死亡及严重IVH的发生。这表明早期血浆NT-proBNP越高，出现BPD、IVH及死亡事件的风险越大。

NT-proBNP虽不是一项独立检测指标，但是它可以辅助临床和超声心动图对sPDA进行早期诊断及合理干预。动态监测其水平不仅可以评估药物治疗反应，并能较好地预测早产儿不良预后的风险，有望成为NICU医技人员早期诊断sPDA、监测病情进展、评估疗效及预后的一项客观标志物。

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ChangeinPlasmaNT-proBNPLevelinPretermInfantswithPatentDuctusArteriosusanditsClinicalSignificance

CHE Ling,PENG Huabao,ZHU Wenjun,et al
(DepartmentofChildCare,theFirstPeople’sHospitalofChenzhouAffiliatedtoUniversityofSouthChina,Chenzhou,Hunan423000,China)

ObjectiveTo explore the change and clinical significance of plasma NT-proBNP in preterm infants with patent ductus arteriosus (PDA).MethodsA total of 107 preterm infants with PDA were recruited and divided into the PDA group (n=39) and the control group (n=68).According to whether there were clinical symptoms and significant hemodynamics changes by using ultrasonography,infants in the PDA group were classified into the sPDA group (n=20) and the asPDA group (n=19).The sPDA group was divided into treatment group and non-treatment group in the light of whether ibuprofen was taken.According to whether there was complication of BPD,infants with PDA were divided into the BPD group and the non-BPD group.Plasma NT-proBNP concentrations were measured on day 1,4 and 7 of life and echocardiography examination was performed within 30 minutes after collection of blood sampling.ResultsPlasma concentration of NT-proBNP of sPDA group was higher than those of the asPDA group and control group on the fourth and seventh day after birth (P<0.05);infants in the asPDA group had higher plasma NT-proBNP levels than those in control group on the fourth day of life (P<0.05).In the sPDA group,plasma level of NT-proBNP on the fourth day after birth was obviously higher than that on the first and seventh day after birth (P<0.05);plasma NT-proBNP concentrations on the first and fourth day after birth of infants in the asPDA group were higher than those on the seventh day after birth (P<0.05).Plasma NT-proBNP concentrations on day 7 after birth of infants in the treatment group were significantly decreased compared to those on the fourth day after birth (P<0.05);there was no significant difference of the plasma concentration of NT-proBNP in the non-treatment group on the fourth and seventh day after birth (P>0.05).The prevalence of BPD in the sPDA group was 76.47%,which was higher than that in the asPDA group (35.29%),the difference was statistically significant (P<0.05).Infants in the BPD group had higher plasma NT-proBNP concentrations than those in the non-BPD group on the fourth and seventh day after birth;there was significant difference between the two groups regarding plasma NT-proBNP concentrations on the fourth day after birth (P<0.05),but no statistical difference was observed between the two groups on the seventh day (P>0.05).ConclusionThe plasma NT-proBNP concentrations were higher in preterm infants with PDA,and more marked elevation in sPDA infants,which decreases obviously with closure of DA and decrease of shunt volume;the higher early-stage plasma NT-proBNP level of preterm infants with PDA was,the more likely it was to develop BPD.Serial measurements of NT-proBNP may be of value for diagnosis of PDA,monitoring of curative effect and assessment of prognosis.

patent ductus arteriosus;N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;preterm infant;plasma

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.04.022

2016-01-19；

2016-05-03

R722

A

蒋湘莲)