分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期恶性黑色素瘤的研究进展Δ

陈兆鑫，林海珊，俞 静

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

·本期特稿·

分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期恶性黑色素瘤的研究进展Δ

陈兆鑫*，林海珊，俞 静#

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.001

恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)主要由产生黑色素的神经鞘细胞发生突变，导致酪氨酸代谢和黑色素生成异常所引起[1-2]。晚期MM是最具侵袭性的皮肤肿瘤，患者生存期仅为6～12个月。目前，晚期MM的内科治疗方法主要为化疗。达卡巴嗪是美国食品药品监督管理局首先批准用于晚期MM的化疗药，但其客观缓解率(objective response rate，ORR)仅为10%～15%，主要原因是产生耐药。晚期MM的其他治疗方式包括达卡巴嗪或替莫唑胺联合长春花碱和顺铂同时结合白细胞介素2和干扰素α等生物制剂，以上生物-化疗联合应用的方案能略提高疾病总缓解率，但毒性反应严重，统计学上无显著的生存获益。

靶向治疗是近年来治疗晚期MM的最大进展，包括BRAF基因和丝裂原细胞外信号调节激酶(mitogen extracellularsignal-regulated kinase，MEK)抑制剂，以及免疫检查点抑制治疗，如抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)、抗程序性细胞死亡分子-1(programmed cell death-1，PD-1)和抗细胞程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)单抗等。现就分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期MM治疗中的进展作一综述。

1 分子靶向治疗MM的概况

>50%的MM患者的转移与BRAF基因第600位的活动性突变位点相关[1-3]。研究结果表明，BRAF基因的突变与肿瘤细胞增殖和肿瘤免疫逃避有关[4]。BRAF基因抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)不但能显著提高具有BRAF基因突变的晚期MM患者对化疗药的反应率，而且能明显延长患者的总生存期和无进展生存期[5]。MEK是RAF/MAPK信号通路下游的磷酸激酶，研究结果表明，MEK过表达介导耐药的产生[1]。MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)对有BRAF基因突变者有效，患者中位无进展生存期为4.8个月，6个月的总生存率为81%；皮疹、腹泻、外周性水肿是曲美替尼最常出现的不良反应[4-6]。

2 免疫检查点抑制治疗MM的概况

CTLA-4与抗原提呈细胞相互作用，在免疫应答的早期阶段起着重要作用。伊匹单抗(Ipilimumab)属于抗CTLA-4抗体[7]。Ⅱ期临床试验结果显示，伊匹单抗治疗MM的缓解率仅为10%～20%，可能与MM的免疫逃逸机制有关[8]。

PD-1在内源性MM的抗原特异性T细胞上高度表达，也可在MM的多肽疫苗所诱导的T细胞上表达，在肿瘤浸润淋巴细胞上也呈高水平表达[9-11]。纳武单抗(Nivolumab)作为一种PD-1抗体，用于晚期MM患者的ORR为28%，在对该药有反应的患者中，50%的患者药物缓解作用可以超过1年。

PD-L1为在MM中表达异常的免疫调控分子，可诱导肿瘤免疫抑制，与临床的不良预后密切相关。PD-L1一旦与活化的T细胞上的PD-1结合，就会发生此类活化的T细胞凋亡、免疫耐受。PD-L1抗体阿替珠单抗(Atezolizumab)可抑制PD-L1和PD-1的结合。用递增给药的方式给予45位患者阿替珠单抗1～20 mg/kg，ORR为26%，24周无进展生存期为35%，患者对阿替珠单抗的耐受性良好并且有持久的反应[12]。

3 分子靶向治疗联合免疫检查点抑制治疗的相关临床试验

联合治疗在肿瘤治疗中并不是一个新的概念，化疗、激素治疗、放疗等方法被证实有协同作用。对于BRAF基因V600E突变的晚期MM患者，BRAF基因抑制剂有非常好的疗效，但中位耐药时间约为1年，其原因可能为BRAF基因自身的缺失突变以及肿瘤微环境中高肝细胞生长因子介导耐药产生。尽管抗CTLA-4与抗PD-1等免疫抑制剂只在少数患者中有疗效，但其疗效是长期的获益。因此，两者联合应用，可以将分子靶向药物对晚期MM的强疗效与免疫检查点抑制剂作用时间长的优点相结合，为患者争取最大的临床获益。

一项ⅠB期临床试验结果表明，在初治的BRAF基因V600E/K突变的转移性MM患者中，联合应用PD-L1抗体阿替珠单抗、BRAF基因抑制剂维罗非尼和MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib)，ORR可达76%，试验中出现的不良反应都是可控的并且都是可逆的[12]。

另一项临床研究将BRAF基因突变的转移性MM患者分为三组，A组26例患者给予抗PD-L1治疗，联合BRAF基因抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)和MEK抑制剂考比替尼，直到疾病进展；B组20例患者给予抗PD-L1治疗，同时给予考比替尼治疗，直到疾病进展；C组19例患者首先给予考比替尼治疗4周，再给予抗PD-L1治疗和考比替尼治疗2周，之后单独给予抗PD-L1治疗，直到疾病进展[13]。这项研究允许曾接受过免疫抑制治疗(抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1)的患者入组，但排除曾接受过靶向药物治疗者。结果显示，A、B、C组患者的ORR分别为69%、21%、13%，相应的疾病控制率(包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定不再进展)分别为100%、79%、80%；在50周的随访中，90%的A组患者有持续的临床获益[13]。

在一项探索性研究中，患者首先接受4周的维罗非尼治疗，再接受伊匹单抗治疗，但该研究被提前终止，原因是12例患者出现了以肝损伤为主的不良反应，大部分患者不良反应分级为Ⅱ—Ⅲ级，经停止给药并给予糖皮质激素处理后，肝损伤得以缓解[13]。尽管这种不良反应并不严重，但联合应用维罗非尼和伊匹单抗仍需谨慎。

另一项研究将BRAF基因突变患者19例分为双药联合组和三药联合组，双药联合组给予达拉非尼(150 mg、1日2次)2周，之后加用易普利伊匹单抗(3 mg/kg、每3周给药4次)；三药联合组给予达拉非尼和曲美替尼口服2周，之后给予伊匹单抗(3 mg/kg、每3周给药4次)[12]。结果显示，寒颤、乏力、发热和斑丘疹是双药联合组患者最常见的不良反应，而三药联合组患者则出现了结肠炎等严重的不良反应，甚至因此终止了试验。单用伊匹单抗严重的不良反应结肠炎发生率为5%，而三药联合(达拉非尼+曲美替尼+伊匹单抗)方案则会大大增加结肠炎的发生概率。

4 结论

MM患者一旦发生远处转移，预后很差，5年内病死率较高[14-15]，主要原因是转移性MM对细胞毒性药物耐药[16-18]。分子靶向治疗的缓解率高但容易耐药；而免疫检查点抑制治疗面对的最大问题是缓解率低，但不易产生耐药。将分子靶向治疗与免疫检查点抑制治疗联合应用的部分临床试验结果显示，患者有持续的临床获益[19-21]；但也有临床试验结果表明，联合用药会增加不良反应的发生概率，且联合用药时不良反应的发生并不是单个药物的不良反应叠加，而是会增加单个药物严重的不良反应的发生率。分子靶向治疗药物与免疫检查点抑制剂的联合应用为晚期MM的治疗提供了新思路，但用药剂量和配伍还需要更多临床试验的验证，且用药时要谨防严重不良反应的发生。

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国家自然科学基金(No.81101737)；北京市“215”高层次卫生人才资助项目(No.2014-3-004)

R979.1

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1672-2124(2017)08-1009-02

2017-06-30)

*硕士研究生。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：897443514@qq.com

#通信作者：副主任医师，副教授。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：yujing026@163.com