多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼在实体瘤中的临床应用进展Δ

田如月，李广欣，曹邦伟

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼在实体瘤中的临床应用进展Δ

田如月*，李广欣，曹邦伟#

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.002

瑞戈非尼(Regorafenib)为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路如血管内皮细胞生长因子受体1-3、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管生成素受体TIE-2、酪氨酸激酶受体、受体酪氨酸激酶基因、白血病致病因子1、BRAF基因等蛋白激酶的活性[1]。因此，其能阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。作为首个针对转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)的小分子TKI，瑞戈非尼于2012年9月获得美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准，用于治疗既往接受过标准治疗的mCRC。其后，瑞戈非尼的研发进程不断加快，已在其他实体瘤进行了多 项临床研究，现对其在实体瘤治疗方面的研究进展及循证医学证据进行综述。

1 治疗结直肠癌

结直肠癌是人类最常见的消化道肿瘤之一，每年全球有约120万例患者被确诊，>60万例患者直接或间接死于结直肠癌。结直肠癌的发病与地区、年龄、性别、生活方式等均有关，男性发病率高于女性，且其发病率随年龄的增加而升高[2]。随着筛查和治疗水平的提高，结直肠癌患者的生存率已有了明显改善。分子靶向治疗逐渐成为肿瘤治疗的重要方法，欧洲药品局和FDA目前已批准5个用于治疗结直肠癌的靶向药物，分别为贝伐单抗(Bevacizumab)、阿普西柏(Aflibercept)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、瑞戈非尼(Regorafenib)[3]。其中，瑞戈非尼为唯一的口服TKI，其在标准治疗失败的mCRC的治疗中有着重要的地位，目前已有多项临床研究结果证实瑞戈非尼在mCRC治疗方面的优势。

1.1 Ⅰ期临床研究

Ⅰ期研究的剂量爬坡试验中，给予53例进展性实体瘤患者瑞戈非尼10～220 mg/d，周期28 d(用药21 d，停药7 d)，结果显示，瑞戈非尼对实体瘤有着良好的抗肿瘤活性和安全性[4]。在此基础上针对mCRC进行了扩展 Ⅰ 期试验，38例mCRC患者中，26例接受了平均53 d的治疗，结果显示，患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)为107 d，疾病控制率为74%；治疗相关不良事件多为手足综合征(hand-foot synd-rome，HFSR)、疲劳、血小板减少症、高血压病等，均在可控范围内，表明瑞戈非尼对mCRC具有良好的抗肿瘤活性和安全性[5]。

1.2 Ⅲ期临床研究(CORRECT试验)

CORRECT试验为针对标准治疗失败的mCRC患者开展的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[6]。具体用量为口服瑞戈非尼160 mg/d或安慰剂，以28 d为1个周期(用药21 d，停药7 d)，并给予最佳支持性治疗。共纳入753例患者(瑞戈非尼组500例，安慰剂组253例)，研究主要终点为总生存期(overall survival，OS)，次要终点为PFS。结果显示，瑞戈非尼组患者的中位OS(median OS，mOS)为6.4个月，安慰剂组为5.0个月，两组的差异有统计学意义(P<0.000 1)；瑞戈非尼组患者的中位PFS(median PFS，mPFS)为2.0个月，安慰剂组为1.7个月。该研究证实了瑞戈非尼可改善标准治疗失败后mCRC患者的生存情况。

1.3 Ⅲ期临床研究(CONCUR试验)

CORRECT研究所筛选的760例(实际入组753例)mCRC患者中仅111例为亚洲人，因此，为评估瑞戈非尼对更广泛亚洲患者的疗效和安全性，进行了针对瑞戈非尼治疗亚洲mCRC患者的Ⅲ期临床CONCUR试验[7]。筛选了243例患者，其中204例被随机分配至瑞戈非尼组或安慰剂组。结果显示，瑞戈非尼组患者的mOS明显优于安慰剂组(8.8个月 vs.6.3个月)，提示瑞戈非尼同样可以给亚洲mCRC患者带来生存获益。

1.4 剂量调整研究

本研究的目的是回顾性评价瑞戈非尼的剂量与临床获益，并确定其用于mCRC患者的最佳治疗剂量[8]。在所纳入的20例患者中，8例进入160 mg组(其中2例退出，最终6例)，12例进入120 mg组。结果显示，160 mg组患者中，病情稳定(stable disease，SD)3例；120 mg组患者中，部分缓解(partial response，PR)1例，SD 6例。安全性方面，160 mg组患者Ⅲ—Ⅳ级HFSR发生率为25%，小肠出血发生率为12.5%，贫血与血小板减少症发生率为12.5%；而120 mg组患者相关不良反应(高血压病)发生率仅为8.3%，可见，瑞戈非尼120 mg的毒性明显低于160 mg。尽管减少了瑞戈非尼的初始剂量，仍取得了1例PR和6例SD的临床疗效，同时患者具有良好的耐受性。因此，该研究提出是否应修订瑞戈非尼初始剂量120 mg作为mCRC解救治疗的剂量选择。2017年美国临床肿瘤学会年会公布的一项研究再次证实了瑞戈非尼对于标准治疗失败的mCRC患者具有更大的获益优势，并提出HFSR患者能从瑞戈非尼治疗中获得更大的生存改善。另外，未对瑞戈非尼用于严重肝功能障碍患者进行研究，由于安全数据的缺乏以及毒性风险的增加，目前尚不推荐其用于mCRC肝转移且肝功能严重受损患者[3]。

2 治疗胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)

GIST患者数占胃肠道恶性肿瘤患者数的1%～3%，估计年发病率约10～20例/100万人，多发于中老年人群，<40岁患者少见，男、女性发病率无明显差异。GIST起源于胃肠道间叶组织，肝脏和腹膜通常在疾病后期易被侵犯，成人中淋巴结侵犯较少见。50%的患者在约2年内出现复发或转移，故其5年生存率仅约50%[9]。近年来，多种靶向治疗药物不断被研发，并因良好的疗效被用于临床[10]。目前，GIST的内科标准治疗为给予伊马替尼与舒尼替尼，但患者在使用以上2种药物后疾病进展时，缺乏有效的治疗药物。鉴于此，针对瑞戈非尼用于进展期GIST开展了一系列临床研究。

2.1 Ⅱ期临床研究

临床针对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的转移性或不可切除的GIST患者进行了瑞戈非尼的Ⅱ期多中心临床研究，观察其疗效与安全性，主要终点是临床受益率(定义为完全缓解或PR或SD≥16周病例数所占百分比)。共纳入33例患者，结果显示，其临床受益率为79%(95%CI=61%～91%)；PD 4例，SD≥16周22例；mPFS为10.0个月；最常见的不良反应有HFSR、疲劳、高血压病和腹泻，发生率分别为85%、79%、67%和61%。该研究提示，瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的GIST患者具有明显的疗效和一定的安全性[11]。

2.2 Ⅲ期临床研究(GRID试验)

在Ⅱ期临床研究基础上进行的GRID试验为国际、多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究[12]。试验中240例患者接受筛查，199例随机分为瑞戈非尼组(n=133)与安慰剂对照组(n=66)，分别给予瑞戈非尼160 mg/d或安慰剂，以28 d为1个周期(用药21 d，停药7 d)，同时给予最佳支持治疗。结果显示，瑞戈非尼组患者的mPFS为4.8个月，安慰剂组为0.9个月，两组的差异有统计学意义(P<0.05)。56例(占85%)的安慰剂组患者最终在病情进展时交叉至瑞戈非尼组接受瑞戈非尼治疗。瑞戈非尼组患者与瑞戈非尼有关的不良事件发生率为98%，安慰剂组为68%；≥Ⅲ级或最常见的与瑞戈非尼相关的不良事件有高血压病(发生率为23%)、HFSR(发生率为20%)和腹泻(发生率为5%)。该研究提示，瑞戈非尼可显著改善进展期GIST患者的PFS，不良反应可耐受且可控。因此，在2013年2月，瑞戈非尼获批用于一线标准治疗失败的进展期GIST患者。

3 原发性肝癌

原发性肝癌为发病率与病死率均居高不下的恶性肿瘤，90%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，分别居男、女性常见恶性肿瘤的第5、7位，在我国其发病率及病死率仍呈逐年上升趋势[13]。肝癌的临床症状出现晚，常合并严重的并发症，2/3的患者确诊时已无法进行手术切除，因此，选择合理的治疗方案日益重要[14]。针对晚期或无法根治性切除的肝癌患者，可一线选择分子靶向药物索拉非尼治疗，但在疾病进展后尚缺乏可作为标准的二线治疗方案[15]。

3.1 安全性研究

为评估瑞戈非尼对HCC患者的安全性，临床对36例Child-Pugh分级为B或C级且不受益于已有疗效的治疗(如切除、肝移植或索拉非尼治疗)的HCC患者，进行了中位时间为19.5周的瑞戈非尼Ⅱ期安全性试验[16]。患者口服瑞戈非尼160 mg/d，以28 d为1个周期(用药21 d，停药7 d)，直至出现不可接受的不良事件、死亡，或患者及医师决定停止治疗等情况。主要终点是安全，次要终点包括疾病进展时间和OS。结果显示，最常见不良事件仍为HFSR，其次为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退症、厌食症、高血压病等；中位疾病进展时间为4.3个月，mOS为13.8个月。尽管所有患者在治疗期间经历过至少1次不良事件，但通常可通过减少剂量及治疗暂停来控制，相对较少的患者需要永久停止治疗。因此，该研究结果证实了瑞戈非尼对索拉非尼一线治疗失败的晚期HCC患者具有较高的安全性与抗肿瘤活性。

3.2 Ⅲ期临床研究(RESORCE试验)

RESORCE试验为随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床研究，对索拉非尼治疗后疾病进展的HCC患者使用瑞戈非尼的疗效和安全性进行了评估[17]。筛选了843例患者，567例最终入组试验(瑞戈非尼组374例，安慰剂组193例)。结果显示，瑞戈非尼组患者的mOS为10.6个月，安慰剂组为7.8个月，两组的差异有统计学意义(P<0.05)，达到了主要研究终点；与安慰剂组比较，瑞戈非尼组患者最常见的不良事件(≥Ⅲ级)包括高血压病、HFSR、乏力和腹泻，与瑞戈非尼已知的不良反应基本契合。该研究结果证明了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的HCC患者，疗效优异，安全性与耐受性良好。

综上所述，瑞戈非尼通过对多个肿瘤驱动基因通路蛋白激酶活性的抑制，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。尽管其致不良事件的发生率和风险很高，且可能与肿瘤类型有关[18]，但通过适当的教育、监测和管理，可减少不良事件的发生和持续时间等，从而使患者在最佳剂量下继续使用瑞戈非尼[19-20]。目前，瑞戈非尼已获批用于mCRC、GIST、HCC标准方案治疗失败后的临床治疗，而其能否作为实体瘤一线或二线治疗药物，能否与其他化疗药或分子靶向药物联合应用，均有待于未来的临床研究。另外，研发检测瑞戈非尼疗效预测的生物标志物，使瑞戈非尼在实体瘤中取得更大的生存获益，也是亟待解决的关键问题。

[1]Ohhara Y，Fukuda N，Takeuchi S，et al.Role of targeted therapy in metastatic colorectal cancer[J].World J Gastrointest Oncol，2016，8(9)：642-655.

[2]Brenner H，Kloor M，Pox CP，et al.Colorectal Cancer[J].Lancet，2014，383(9927)：1490-1502.

[3]Faugeras L，Dili A，Druez A，et al.Treatment options for metastatic colorectal cancer in patients with liver dysfunction due to malignancy[J].Crit Rev Oncol Hematol，2017，115：59-66.

[4]Mross K，Frost A，Steinbild S，et al.A phase Ⅰ dose-escalation study of regorafenib(BAY 73-4506),an inhibitor of oncogenic,angiogenic,and stromal kinases,in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res，2012，18(9)：2658-2667.

[5]Strumberg D，Scheulen ME，Schultheis B，et al.Regorafenib(BAY 73-4506)in advanced colorectal cancer： a phase Ⅰ study[J].Br J Cancer，2012，106(11)：1722-1727.

[6]Grothey A，Van Cutsem E，Sobrero A，et al.Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer(CORRECT)：an international，multicentre，randomised，placebo-controlled，phase3trial[J].Lancet，2013，381(9863)：303-312.

[7]Li J，Qin S，Xu R，et al.Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer(CONCUR)：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16(6)：619-629.

[8]Osawa H.Response to regorafenib at an initial dose of 120 mg as salvage therapy for metastatic colorectal cancer[J].Mol Clin Oncol，2017，6(3)：365-372.

[9]Rajendra R，Pollack SM，Jones RL.Management of gastrointestinal stromal tumors[J].Future Oncol，2013，9(2)：193-206.

[10]刘文婷，曹邦伟.胃癌的分子靶向治疗药物研究进展[J].中国医院用药评价与分析，2014，14(9)：771-773.

[11]George S，Wang Q，Heinrich MC，et al.Efficacy and safety of regor-afenib in patients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib：a multicenter phase Ⅱ trial[J].J Clin Oncol，2012，30(19)：2401-2407.

[12]Demetri GD，Reichardt P，Kang YK，et al.Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib(GRID)：an international，multicentre，randomised，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet，2013，381(9863)：295-302.

[13]陈果，李波.原发性肝癌分子信号通路及靶向药物的研究进展[J].现代医药卫生，2017，33(8)：1175-1179.

[14]吕菁菁，罗志彬.晚期原发性肝癌的姑息性治疗[J].重庆医学，2016，45(15)：2142-2144.

[15]Parisod L，Duran R，Denys A.et al.Treatment of advanced hepato-cellular carcinoma：Novel agents and role of local therapy[J].Rev Med Suisse，2017，13(563)：1032-1034.

[16]Bruix J，Tak WY，Gasbarrini A，et al.Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma：multi-centre，open-label，phase Ⅱ safety study[J].Eur J Cancer，2013，49(16)：3412-3419.

[17]Bruix J，Qin S，Merle P，et al.Regorafenib for patients with hepato-cellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment(RESORCE)：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 rial[J].Lancet，2016，389(10064)：56-66.

[18]Belum VR，Wu S，Lacouture ME.Risk of hand-foot skin reaction with the novel multikinase inhibitor regorafenib: a meta-analysis[J].Invest New Drugs，2013，31(4)：1078-1086.

[19]De Wit M，Boers-Doets CB，Saettini A，et al.Prevention and mana-gement of adverse events related to regorafenib[J].Support Care Cancer，2014，22(3)：837-846.

[20]McLellan B，Ciardiello F，Lacouture ME，et al.Regorafenib-associated hand-foot skin reaction: practical advice on diagnosis,prevention,and management[J].Ann Oncol，2015，26(10)：2017-2026.

国家自然科学基金(No.81272615)

R979.1

A

1672-2124(2017)08-1011-03

2017-06-30)

*硕士研究生。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：tryyue123@163.com

#通信作者：主任医师，教授。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn