以ABCA1为靶点的补肾中药复方防治动脉粥样硬化的思路探讨*

李杉杉申定珠△陈 川邢三丽

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海市中医老年医学研究所，上海 200031）

·思路与方法·

以ABCA1为靶点的补肾中药复方防治动脉粥样硬化的思路探讨*

李杉杉1，2申定珠1，2△陈 川1，2邢三丽1，2

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海市中医老年医学研究所，上海 200031）

动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病共同的病理基础，包括脂质代谢紊乱在内的多种因素在AS形成及发展过程中发挥重要作用。胆固醇逆向转运（RCT）指高密度脂蛋白（HDL）将多余胆固醇转运至肝脏再循环或以胆酸形式排出体外的过程。三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）作为一种整合膜蛋白，可促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出，从而在RCT和HDL生成中发挥关键作用。多种促AS的炎症因子亦可通过下调ABCA1的表达，促进AS的发生、发展。结合补肾中药复方可有效干预治疗AS的前期研究结果。本文拟以ABCA1为靶点进一步探讨补肾中药复方防治AS的研究策略。

动脉粥样硬化 胆固醇逆向转运 三磷酸腺苷结合盒转运体A1 补肾中药复方

动脉粥样硬化（AS）是多因素共同作用的复杂性疾病，脂质代谢异常是AS发生、发展的危险因素［1］。近年来，三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）及其介导的胆固醇逆向转运（RCT）途径在AS研究中愈发受到关注［2］。课题组前期研究证实，补肾法治疗AS行之有效［3］，补肾中药复方可有效干预治疗AS［4-6］。基于此，笔者试图从ABCA1介导的RCT途径简要介绍补肾中药复方防治AS的工作思路。现介绍如下。

1 ABCA1的结构与功能

ABCA1属于ABC转运蛋白超级家族中重要一员，人类ABCA1基因包含50个外显子和49个内含子，其基因可编码分子量为254 kD的转运体蛋白［7］。ABCA1主要表达于巨噬细胞、T细胞和B细胞等炎症细胞及纤维母细胞、间质细胞和肝细胞等非炎症细胞的细胞膜［8］。ABCA1作为完全转运蛋白，主要通过消耗ATP介导蛋白质、磷脂、胆固醇等多种物质的跨膜转运及其他代谢产物，促进游离胆固醇（FC）流至贫脂蛋白apoA1，形成新生HDL，从而启动RCT［9］。ABCA1还可调控apoA1装配磷脂与FC，进而控制HDL形成的限速步骤［10］。既往有报道表明，ABCA1的表达与巨噬细胞和成纤维细胞内胆固醇的含量呈正比［11］。ABCA1的表达受到转录及转录后水平的调节，并通过消耗ATP进行跨膜转运脂质及其他代谢物。ABCA1在基因水平的转录主要由细胞中过量负荷的胆固醇所诱导；除此之外，羟固醇也可诱导巨噬细胞内ABCA1的表达［12］。ABCA1在载脂巨噬细胞的胆固醇流出途径中还可被诱导高表达。细胞内的胆固醇包括氧化型低密度脂蛋白 （ox-LDL）胆固醇及乙酰化低密度脂蛋白（ac-LDL）胆固醇均可引起ABCA1 mRNA和蛋白表达的增加。特异性蛋白酶、不饱和脂肪酸、胞内胆固醇的细胞毒作用均可降解ABCA1蛋白表达，从而高度调控ABCA1转录后的表达水平［13］。ABCA1基因过表达可促进胆固醇和磷脂的外流，增加血浆总胆固醇（TC）、胆固醇脂及HDL-C的含量［14］。ABCA1还可促使质膜胆固醇和鞘磷脂从脂筏到非脂筏的重新分配，促进FC流出至贫脂的apoA1，从而参与细胞凋亡及骨髓细胞增殖的调控［15-16］。此外，由于载脂蛋白具有广泛特异性，ABCA1的膜性结构有助于脂质直接转运到细胞表面与其结合，形成亲脂化合物，介导胆固醇酯和磷脂的转运，从而起到调节脂质分泌的作用［17］。

2 ABCA1与AS

对机体而言，胆固醇是必不可少的物质，体内胆固醇含量的异常会导致脂质代谢紊乱，而脂质代谢紊乱又可引起血管内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞增殖以及血液黏稠度的增加，从而在AS的发生、发展中扮演重要角色。ABCA1作为细胞内胆固醇流出的关键转运体，可促进胆固醇和胆固醇脂沉积于巨噬细胞，进而在AS形成过程中发挥重要作用［18］。RCT指新生的HDL从外周细胞中摄取过多的胆固醇，将游离胆固醇转化为胆固醇脂并转移至HDL的内核形成成熟的HDL，最后通过生成胆汁酸的形式从肝脏排出体外的过程。作为机体排除多余胆固醇的唯一途径，RTC在AS形成、发展过程中发挥关键作用。机体可通过RCT途径进一步阻断泡沫细胞的形成，从而抑制AS的发生、发展［19］。

机体通过RCT介导胆固醇流出的途径目前主要包括apoA-1/ABCA1通路、清道夫受体B族1型途径（SRB1）及液相扩散途径3条通路［20］。其中关于apoA-1/ ABCA1介导的细胞内胆固醇流出途径业界认识比较一致，多认为ABCA1可通过促进胆固醇、磷脂与apoA1形成组装复合体从而介导细胞内胆固醇的流出。在此过程中，ABCA1一方面可以转移磷脂和胆固醇，增加其在细胞膜外的浓度，另一方面ABCA1还可与apoA-1结合并吸收过多的脂质形成HDL颗粒［21］。若ABCA1功能发生障碍，可致巨噬细胞内大量胆固醇沉积而成泡沫细胞，继而浸润血管壁，促进AS的发生、发展。ABCA1表达量增加可提高ABCA1基因过表达小鼠血浆及肝脏的HDL水平，加剧泡沫化巨噬细胞内的胆固醇流出，从而降低AS的发生［22-23］。还有研究提示，人类前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）可直接下调ABCA1的蛋白表达，进一步介导胆固醇流出，起到抗AS的作用［24］。

3 基于ABCA1为靶点的补肾中药防治AS的治疗思路

长期以来，AS的机制研究主要集中于脂质浸润、炎症、氧化应激、免疫反应及其相关的信号转导通路。虽然中医界对AS在不同阶段的主要病机、治法治则尚无共识，但对其“本虚标实”的病机认识已渐趋一致，肾虚致AS的理论也一直受到诸多学者的关注。大量动物实验和临床观察均表明，补肾中药复方可通过降低过氧化反应、保护血管内皮、调节脂质代谢、消退和稳定AS斑块等多靶点、多环节地干预AS的病理过程，揭示了补肾中药复方在AS防治中的重要作用和前景［25-26］。另一方面，通过调节脂质代谢紊乱进而有效干预治疗AS的中医中药研究也有一定进展。有研究报道，中药复方化瘀祛痰方可通过调节ABCA1的基因表达，上调肝脏胆固醇含量，调节脂质代谢紊乱，有效干预AS的发生、发展［27］。还有研究揭示，具有活血化瘀功效的中药复方冠心康可能通过上调apoE-/-小鼠主动脉LXR、ABCA1的蛋白和基因表达，降低血清LDL水平，上调肝脏细胞胆固醇含量，从而有效抑制AS［28］。

课题组自上世纪以来，将AS与衰老及其相关退行性疾病的发生、发展紧密联系，通过对补肾中药复方防治AS的系列研究发现，补肾中药复方无论从病理形态学角度，还是在保护血管内皮细胞、清除自由基以及降脂方面，较之同期对照的化痰、活血中药及西药，均有明显优势，从而表明以补肾为主的中药复方可有效抑制AS［29］。基于此，课题组通过进一步的动物实验结果表明，补肾中药复方对AS模型大鼠的整体状况、主动脉组织学均有显著改善作用，并且可通过减少血管内皮损伤与炎症因子攻击、抗氧化应激损伤，延缓血管老化进而抑制AS［30］。课题组后续深入的临床试验研究结果表明，补肾中药复方可降低颈动脉粥样硬化（CAS）患者TC、LDL-C含量，降低白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）水平［4-5］，降低CAS患者臂踝脉搏波传导速度（baPWV）及颈动脉内中膜厚度（CIMT），增加CAS患者颈动脉血管弹性［6］。由上可知，目前从ABCA1介导RCT途径、调节脂质代谢角度干预AS的中药复方研究多以健脾化痰、活血祛瘀为主要治则，补肾中药复方通过ABCA1介导RCT途径干预AS的相关研究目前鲜有报道。结合课题组前期动物实验与临床试验研究均证实补肾中药复方可通过调节脂质代谢紊乱有效干预治疗AS的研究结果，笔者认为以ABCA1为关键靶点深入研究补肾中药复方干预治疗AS有其必要性和可实施性。

综上所述，基于补肾中药复方有效干预治疗AS的前期研究结果，以ABCA1介导的RCT途径在AS研究中的最新进展为依托，采用系统、规范的体内、体外实验及临床试验方案，结合近年来与AS研究密切相关的microRNA、PCSK9等与RCT、脂质代谢紧密联系的生物标志物以及ABCA1可能是microRNA靶标基因的观点，从PCSK9可调控ABCA1的有效表达并介导RCT途径促进胆固醇流出从而调节脂质代谢的角度深入研究AS，探讨补肾中药复方以ABCA1为靶点介导RCT途径，促进胆固醇流出，调节脂质代谢，从而构建AS有效防治深层次作用机制的研究框架。

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Discussion on the Idea of ABCA1 as Novel Target for Treatment of Atherosclerosis by Compound Chi-nese Medicine for Reinforcing Kidney

LI Shanshan，SHEN Dingzhu，CHEN Chuan，et al. Shanghai Geri-atrics Institute of Chinese Medicine，Shanghai 200031，China.

Atherosclerosis（AS）is the common pathological basis of cardiovascular and cerebrovascular diseases，multiple factors including lipid metabolic disorder play an important role in the process of formation and development of AS.Reverse cholesterol transport（RCT）refers the high density lipoprotein（HDL）take excess cholesrerol to the liver recirculation，or in the form of cholic acid.As a kind of integrated membrane proteins，ATP Binding Cassette Transporter A1（ABCA1）can contribute to the outflow of intracellular free cholesterol and lecithin，which plays a key role in the RCT and generation of HDL.Variety of inflammatory factors to promote AS can also be reduced by the expression of ABCA1，thus promote the occurrence and development of AS.Combined with compound Chinese medicine for reinforcing kidney can effectively intervene in the treatment of AS preliminary results，this article intends to ABCA1 as a target to further explore the compound Chinese medicine for reinforcing kidney prevention and treatment of AS research strategy.

Atherosclerosis；Cholesterol Reverse Transport；ATP Binding Cassette Transporter A1；Compound Chinese Medicine for Reinforcing Kidney

R543.5

A

1004-745X（2017）05-0834-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.05.025

2017-03-06）

国家自然科学基金项目（81373706）；上海市自然科学基金项目（16ZR1433900）；上海市卫计委科研项目（201640217）

△通信作者（电子邮箱：13818279131@163.com）