安宫降压丸干预高血压病1级肝火亢盛证病人的随机对照研究※

张大武，马晓昌，高 蕊，陆 芳，吕风华，姜丙华，张春丽，马 琍，宋颖民，李秀珍



安宫降压丸干预高血压病1级肝火亢盛证病人的随机对照研究※

张大武1，马晓昌1，高 蕊1，陆 芳1，吕风华2，
姜丙华3，张春丽4，马 琍5，宋颖民6，李秀珍7

目的 运用多中心、随机对照、双盲研究方法观察安宫降压丸对高血压病1级肝火亢盛证病人的疗效及安全性。方法 将338例病人随机分为对照组(169例)和试验组(169例)，对照组给予安宫降压丸模拟剂，试验组给予安宫降压丸，疗程4周，治疗前后分别检测病人血压、静息心率、相关临床症状以及不良事件和不良反应等安全性指标。结果 治疗4周后，试验组血压达标率(65.68%)、收缩压下降值(9.33 mmHg±5.80 mmHg)和舒张压下降值(5.57 mmHg±4.49 mmHg)均显著优于对照组(P<0.01)，两组静息心率比较差异无统计学意义，试验组肝火亢盛主症(眩晕、头痛、急躁易怒)和次症(面红、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤)积分均有显著改善，中医症状显效率和有效率达到94.12%，显著优于对照组(P<0．01)；同时病人依从性良好，在安全性评价方面，试验组不良事件有5例，对照组有 11 例，两组均未发生严重不良事件。试验组无不良反应，对照组有2例发生不良反应。结论 安宫降压丸能安全有效控制高血压病1级肝火亢盛病人血压，同时减轻高血压病病人中医临床症状，改善病人生活质量。

高血压；安宫降压丸；肝火亢盛证

高血压病是心血管病病人的主要人群，2014年中国心血管病报告[1]显示全国心血管病病人约2.9亿，而其中高血压病人达到2.7亿。我国每年由于血压升高而导致的过早死亡人数高达200万。而高血压的治疗率仅34.1%，控制率不到10%。其主要归因于人们对高血压的认识不足，尤其是高血压1级的病人在血压控制方面未予重视，2013年欧洲心脏病学会发布高血压指南[2]，指南指出，高血压1级病人经过限盐、运动、戒烟等生活方式改变后，收缩压和/或舒张压仍大于140/90 mmHg的病人需应用降压药物。2013美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学学会(ACC)/美国疾病预防与控制中心(CDC)有效控制高血压科学建议[3]指出：高血压1级病人首次发现可以进行3个月生活方式调节后再次评价，必要时加用一种降压药物。那么对于高血压1级病人，如何通过改善生活方式或者在此基础上应用替代疗法来增加血压的治疗控制率，在早期将高血压控制在萌芽状态，是值得医学研究者关注的一个重要问题。

中医没有“高血压”的病名，多属“眩晕”、“头痛”等范畴，中药因其疗效持久、多靶点、副反应少等特点，在高血压治疗中占有重要地位[3-4]。尤其中医药注重整体观念，在降压的同时，对病人生活质量的改善也尤为明显，基于目前高血压病的高患病率，应用中医药干预高血压疾病迫切需要深入研究，目前中医药在高血压疾病的防治报道多停留在经验报道和对降压疗效的简单观察，而且中药汤剂虽然疗效好，但携带和服用不方便，病人难以坚持长期服用[5-7]。针对以上问题，本研究基于中医“病证结合”思想，应用安宫降压丸干预1级高血压肝阳上亢证运用多中心、随机、对照、双盲的研究方法，从病人中医症状评分、血压控制率、达标率、依从性以及安全性方面客观评价中药干预高血压的作用，为中医药干预高血压的临床研究提供一个科学思路。

1 资料与方法

1.1 试验设计 本研究是随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。采用分层的随机区组方法，按1∶1的比例分配病例，采用二级盲法设计，第一级为各病例号所对应的组别(如A、B)，第二级为A、B组所对应的处理(试验组或对照组)。病例资料来自中国中医科学院西苑医院、江西中医药大学附属医院、北京中医药大学第三附属医院、新乡医学院第一附属医院、山东中医药大学第二附属医院、廊坊市中医医院、漯河市中医院。

1.2 诊断标准 依据2010年中国高血压防治指南[8]，符合西医原发性高血压 1 级诊断标准(收缩压 140 mmHg～159 mmHg 和/或舒张压 90 mmHg～99 mmHg)。按照2002年《中药新药临床研究指导原则》[9]，符合高血压病中医肝火亢盛证诊断标准。主症：眩晕、头痛、急躁易怒；次症：面红、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤；舌苔：舌质红，苔黄；脉象：脉弦数。主症2项，次症2项，结合舌脉象诊断。

1.3 纳入标准 ①符合西医原发性高血压1级诊断标准(收缩压 140 mmHg～159 mmHg 和/或舒张压 90 mmHg～99 mmHg)；②符合中医诊断标准肝火亢盛证；③年龄18岁～70岁，并获得知情同意书；④原发性高血压，1周内不同日3次测压，血压达到诊断标准；⑤符合中医诊断标准主证2项，次证2项；⑥未用药，或服用高血压药物但停药两周后。

1.4 排除标准 ①年龄18岁以下或70岁以上；妊娠期或哺乳期妇女；②继发性高血压；高血压分级为2级、3级者；③合并严重肝肾功能损害(谷丙转氨酶、谷草转氨酶>正常值的2倍)，合并造血系统等严重原发性疾病、精神病者；④过敏体质或对本药成分过敏者；⑤6个月内有脑血管意外、心肌梗死或心力衰竭病史；大动脉瘤或夹层动脉瘤；明确的心绞痛，Ⅱ度以上房室传导阻滞、病窦综合征及其他恶性或潜在恶性心律失常；⑥糖尿病血糖控制不好，空腹血糖≥11.1 mmol/L，或有合并症(肾病、周围神经病变)；⑦血容量低；⑧近3个月内参加其他临床研究者；⑨研究者认为不宜参加本试验者。

1.5 样本量计算 根据文献，通过生活方式等高血压健康管理，高血压达标率可达50%左右[10]。本研究做了安宫降压丸治疗1级高血压回顾性研究，服用试验药物高血压达标率可提高16%。采用双侧检验，α=0.05，β=0.2(功效=80%)，按1∶1的比例安排例数，估算出试验组和对照组例数各需146例。考虑20%脱落因素，本试验样本量为360例，试验组为180例、对照为180例。

1.6 治疗方法 试验组给予安宫降压丸(由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂提供)每次2丸，每日2次口服。对照组给予安宫降压丸模拟剂(由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂提供)每次2丸，每日2次口服。本项试验使用双盲单模拟技术，所有的研究药物和对照药均采用相同的包装，并按照随机数字进行分装编盲。对试验药和对照药进行统一包装，同时保证真药和模拟药从外观上无差异。

1.7 评价指标

1.7.1 主要评价指标 血压达标率：在随机化入组治疗4周后血压达标受试者(定义为血压<140/90 mmHg)的百分比率。

1.7.2 次要评价指标 在随机化入组治疗4周后所有随机受试者收缩压和舒张压较基线的下降值以及静息心率，同时评估两组治疗前后以及组间中医证候疗效、症状评分值的下降率。疗效评价按照尼莫地平法[11]。显效：中医证候标准总分减少>70%；有效：中医证候标准总分减少30%～70%；无效：中医证候标准总分减少<30%。具体中医证候评分标准如下：分别对中医肝火亢盛证的主症和次症进行轻、中、重分级，同时进行赋值，主症轻、中、重分别计为2分、4分、6分，次症轻、中、重分别计为1分、2分、3分，相加得出总分。

1.8 统计学处理 采用SAS9.3软件进行统计分析，计量资料采用t检验和秩和检验，计数资料采用卡方检验和Fisher精确检验。统计检验采用双侧的差异性检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 完成试验情况 试验实际入选病人338例，其中对照组169例，试验组169例。试验中有12例受试者脱落，对照组有7例，试验组有5例；对照组有2例剔除病例，试验组有1例剔除病例，对照组共有7例超出访视窗，试验组有10例超出访视窗。本研究共有306例完成试验，其中对照组153例，试验组153例。

2.2 两组病人基线资料的比较 两组基线资料分布均匀，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，可以排除两组不均衡造成研究结果不真实的可能性。详见表1。

表1 两组病人基线资料的比较

2.3 依从性分析 对照组 4 例、试验组 3 例用药在80%～120%范围外，组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组依从性良好。详见表2。

表2 两组病人依从性分析 例

2.4 疗效分析

2.4.1 两组血压达标率的比较 治疗 4 周后血压达标率，对照组为47.93%；试验组为65.68%，组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组血压达标率的比较 %

2.4.2 两组血压下降值的比较 治疗4周后，对照组收缩压下降值为 (7.44±5.95)mmHg；试验组收缩压

下降值为(9.33±5.80)mmHg，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。对照组舒张压下降值为(4.33±5.20)mmHg；试验组舒张压下降值为(5.57±4.49)mmHg，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

mmHg

2.4.3 两组静息心率的比较 治疗4周后，对照组静息心率与试验组比较差异无统计学意义(P>0.05)，试验组治疗后较治疗前有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

次/min

2.4.4 两组中医证候疗效的比较 治疗4周后在中医证候疗效方面，对照组显效率40.52%，有效率26.80%，无效率32.68%；试验组显效率73.86%，有效率20.26%，无效率5.88%。两组组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。详见表6。

表6 两组中医证候疗效分析比较 %

2.4.5 两组中医症状评分下降率的比较 治疗4周后试验组对照组症状评分值下降率为(52.54±37.81)%，试验组症状评分值下降率为(80.69±25.81)%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

%

2.4.6 两组中医单项症状积分的比较 治疗4周后试验组肝火亢盛证中医主症(眩晕、头痛、急躁易怒)及次症(面红、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤)方面均较对照组显著下降，间差异有统计学意义(P<0.01)。详见表8。

分

2.5 安全性评价 不良事件：对照组有 11 例发生不良事件，共计 12 次，发生率为 3.25%，试验组有5例发生不良事件，共计 5 次，发生率为 1.48%。两组均未发生严重不良事件。 不良反应：对照组有 2例发生不良反应，不良反应分别为皮疹、咽喉发炎，试验组未发生不良反应。

3 讨 论

高血压是一种严重危害健康的常见病、多发病，具有“三高”(发病率、致残率和死亡率均高)和“三低”(知晓率、治疗率和控制率均低)的流行病学特点，严重危害人们的健康。在高血压的定义与分类中，除将高血压的诊断标准定在收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg；根据血压水平分为正常、正常高值血压和 1级、2级、3 级高血压之外，同时根据合并的心血管危险因素、靶器官损害和患有的相关疾病，将高血压病人分为低危、中危、高危和很高危，从而依据这些分级和危险分层确定治疗时机、策略以及估计病人的预后[2]。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心脑血管发病和死亡的总危险。对于一般高血压病人降压目标应是140/90 mmHg以下[12]。在初始用药的选择方面，主要根据个人情况，结合社会经济情况，根据我国的现状，群体的治疗应尽可能在一般高血压病人中推荐使用廉价的降压药物，首先提高治疗率，然后在此基础上逐步提高控制率。

本病在中医属肝火、肝阳、头痛、头晕范畴，若后期因阳升风动导致昏扑痉搐证，则归于肝风、厥脱范畴；中医认为本病病位在肝肾，可涉及于心脾和冲任。病机关键是肝肾阴阳失调，阴虚为本；病理因素有风、火、痰、瘀；证多虚实夹杂，本病治疗以调整阴阳为宗旨。早期病位主要在肝，多见肝郁化火、肝火上炎或肝阳上亢证，属实证，以清降多用。安宫降压丸方中牛黄、黄连贵为君药，清心平肝、泻火降压，天麻、珍珠母、水牛角、郁金合为臣辅，清热豁痰解毒；再佐以白芍、川芎柔肝活血，黄芪、党参、麦冬益气生津、辅助平抑肝阳；冰片凉肝行气、开窍醒神。诸药合用，刚柔并济，补泻结合、共奏平肝降压之效。作为干预早期高血压的中药，安宫降压丸对于原发性高血压1级肝火亢盛证病人的疗效以及其安全性如何是本研究的重点。

本研究结果显示：安宫降压丸用于原发性高血压1级肝火亢盛证在临床用药4周后血压下降到正常(小于 140/90 mmHg)的比率为65.68%，显著高于对照组(P<0.01)，表明安宫降压丸治疗高血压 1 级明显优效于安慰剂，可以排除中药的安慰剂效应，因此可以认为安宫降压丸治疗高血压 1 级效果明显优于非药物治疗(单纯的改善生活方式)。在此基础上，课题组观察了安宫降压丸分别对收缩压和舒张压的影响，结果显示安宫降压丸试验组收缩压和舒张压均显著低于对照组，表明安宫降压丸对高血压 1 级病人收缩压与舒张压均有降低的作用。同时，两组病人用药4周后静息心率比较差异无统计学意义，表明安宫降压丸在降低血压的同时未引起反射性心率增快。

改善高血压病人的症状是中药的一大优势，本研究通过随机对照、双盲研究观察安宫降压丸对中医临床症状的改善作用，排除了因人为主观因素造成的偏移，相对客观地评价了中药的疗效，治疗4周后病人中医主症：眩晕、头痛和急躁易怒均显著改善，次症面红、目赤、口干、口苦、便秘和溲赤症状也较对照组显著改善，表明安宫降压丸在改善病人中医症状方面有一定优势，进而改善病人的生活质量。近年来，随着中医药的深入研究，中药不良反应的报道也屡见不鲜，进而影响中药“毒副反应少”的安全性地位。本研究在观察安宫降压丸干预高血压疗效的同时，也评估了安宫降压丸的安全性，结果显示安宫牛黄丸的不良事件共计5次，明显低于安慰剂对照组，且无不良反应发生，表明安宫降压丸的应用是既有效又安全的药物。

本研究首次运用多中心、随机对照、双盲的研究方法观察中药丸剂干预高血压1级肝阳上亢的病人，有以下几个优势：①减少了中药汤剂携带和服用不方便的缺陷，增加了病人的依从性；②高血压1级病人的早期生活方式干预基础上应用中药可使血压达标率增加，减少了西药的应用，改善了病人在未来长期服用西药降压药物的恐惧和担忧；③该研究方法客观地评价了中药在高血压干预中的疗效，排除了安慰剂效应；④该研究仍然遵循中医的“整体观念”和“辨证论治”思想，基于“病证结合”理论进行干预和治疗，从而在降压的基础上，改善病人的中医临床症状，改善了病人的生活质量，是西药无法比拟的；⑤首次单纯应用中药干预高血压1级病人，从而直接反映中药降压的疗效，而不是辅助降压作用。充分体现了中医药在干预高血压中的优势。

总之，针对高血压1级病人的多中心、随机对照、双盲临床研究显示：应用安宫牛黄丸能显著降低病人的血压，高血压达标率和下降率均高于对照组，且病人依从性高，症状改善明显，但该研究仍然有不足之处，仅进行了初步研究，未能深入探讨该药降低血压的相关机制，以及在心、脑、肾等靶器官损伤方面的保护未能阐明，另外，由于该研究对于高血压病人的随访时间较短，难以评估中药干预高血压病的长期有效的优势，故在后续的深入研究中，课题组会继续深入挖掘中药在高血压干预中的疗效和机制。本研究在中医“病证结合”理论的基础上结合循证医学研究方法进行中医药干预高血压病的探讨，为后续研究奠定了临床基础，也为中医药的临床研究提供了科学思路。

[1] 陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2014》概要[J].中国循环杂志，2015，30(7)：617-622.

[2] Mancia G，Fagard R，Narkiewicz K，et al.2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension：the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart J，2013，34(28)：2159-2219.

[3] Go AS，Bauman MA，Coleman King SM，et al.An effective approach to high blood pressure control：a science advisory from the American Heart Association，the American College of Cardiology，and the Centers for Disease Control and Prevention[J].J Am Coll Cardiol，2014，63(12)：1230-1238.

[4] 张成秋，殷济清，辛青，等.金水宝胶囊联合氯沙坦钾干预高血压病阴阳两虚证患者早期肾损害的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2013，33(6)：731-735.

[5] 陶丽丽，马晓昌，陈可冀.清眩调压方治疗更年期女性高血压病的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2009，29(8)：680-684.

[6] 鹿小燕，史载祥.中西医结合治疗高血压病应注意的关键问题[J].中国中西医结合杂志，2011，31(11)：1561-1564.

[7] 徐浩，陈可冀.中西医结合防治高血压病的进展、难点与对策[J].世界中医药，2007，2(1)：3-5.

[8] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志，2011，39(7)：579-616.

[9] 中华人民共和国卫生部制定颁布．中药新药临床研究指导原则[M]．北京：中国医药科技出版社，2002：73-77.

[10] 胡晓林，游桂英.社区中青年高血压患者健康管理模式效果评价[J].重庆医学， 2013，42(11)：1263-1265.

[11] 俞瑾．实用中西医结合妇产科学[M]．北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997：114．

[12] James PA，Oparil S，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults：report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8)[J].JAMA，2014，311(5)：507-520.

(本文编辑郭怀印)

The Effect of Angong Jiangya Pill in the Treatment of Grade-1 Hypertension with Liver-fire Hyperactivity Syndrome：A Randomized Controlled Clinical Trial

Zhang Dawu，Ma Xiaochang，Gao Rui，Lu Fang，Lü Fenghua，Jiang Binghua，Zhang Chunli，Ma Li，Song Yingmin，Li Xiuzheng

Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

Ma Xiaochang

Objective To observe the effect and safty of Angong Jiangya pills (AJP) on the grade-1 hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome by multicenter，randomized，double-blind study method.Methods Three hundreds and thirty-eight patients with grade-1 hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome were randomly divided into two groups： control group(n=169) treated by simulate agent of AJP，and treatment group (n=169) treated by AJP for 4 weeks.The resting arterial pressure，heart rate，clinical symptoms and security indexes including adverse events and adverse reactions were observed before and after the treatment.Results After treatment for 4 weeks，the control rates for blood pressure，the decrease value of systolic pressure and diastolic pressure were 65.68%，(9.33±5.80)mmHg，(5.57±4.49)mmHg in treatment group.The which was better than that in control group (P<0．05).There was no significant difference in resting heart rate between two groups.Both the primary symptoms (dizziness，headache and irritability) and secondary symptoms of liver-fire hyperactivity were improved significantly in treatment group，The obvious effect rate and effective rate of Chinese medical symptoms(94.12%) in treatment group were significantly better than that in control group (P<0．05).At the same time，the patients had good medical compliance.In the aspect of safety evaluation，the adverse events had 5 patients in treatment group，11 patients in control group.There was no severe adverse events in two groups.There was no adverse reaction in treatment group while there was 2 cases in control group.Conclusion AJP is safe and effective on the arterial pressure of the grade-1 hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome，and it can relieve the Chinese medical symptoms and improve quality of life in patients with hypertension.

hypertension；Angong Jiangya pill；liver-fire hyperactivity syndrome

1.中国中医科学院西苑医院(北京 100091)；2.新乡医学院第一附属医院；3.山东中医药大学第二附属医院；4.河北省廊坊市中医医院；5.江西中医药大学第三附属医院；6.河南省漯河市中医院；7.北京中医药大学第三附属医院

马晓昌，E-mail：maxiaochang@x263.net

R544.1 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.002

1672-1349(2017)01-0006-05

2016-11-20)

※第十四次全国中西医结合心血管病学术会议获奖论文

引用信息：张大武，马晓昌，高蕊，等.安宫降压丸干预高血压病1级肝火亢盛证病人的随机对照研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(1)：6-10.