参附注射液对急性ST段抬高心肌梗死并发心源性休克病人IL-6、TNF-α的影响

金彦彦，高 海，严 研，张 宏



参附注射液对急性ST段抬高心肌梗死并发心源性休克病人IL-6、TNF-α的影响

金彦彦，高 海，严 研，张 宏

目的 探讨参附注射液对接受IABP治疗的急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)并发心源性休克(CS)病人炎症因子的影响。方法 共入选60例STEMI并发CS病人，所有病人均接受主动脉球囊反搏(IABP)治疗和急诊冠脉介入(PCI)治疗。按照是否给予参附注射液分为IABP组、IABP+参附组，每组30例。观察比较两组病人一般资料、心脏超声检查、生化指标以及炎症因子[入院即刻、入院后24 h、48 h、72 h的白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]。比较两组病人院内及随访主要不良心脏事件(MACE)。结果 两组病人在年龄、性别构成、陈旧性心肌梗死、既往血运重建病史、糖尿病、冠脉病变情况及基本生化指标等方面具有可比性。IABP+参附组病人需要IABP支持治疗时间明显短于IABP组病人(52.87 h±28.84 h vs 87.45 h±87.31 h，P=0.047)。IABP+参附组病人的IL-6峰值提前至术后24 h，但两组的峰值比较差异无统计学意义(123.09 ng/L±23.84 ng/L vs 118.17 ng/L±13.76 ng/L，P=0.331)。IABP+参附组病人TNF-α升高幅度(ΔTNF-α)显著低于IABP组病人(182.29 pg/mL±22.79 pg/mL vs 195.54 pg/mL±12.02 pg/mL，P=0.007)。将可能的危险因素进行Logistic分析发现：ΔTNF-α是STEMI并CS病人发生院内MACE事件的独立危险因素(OR=0.941，95%CI0.893～0.990，P=0.020)。结论 STEMI并发CS病人在接受IABP治疗的同时接受参附注射液治疗，可能通过降低TNF-α升高程度减轻心肌细胞和全身的炎症反应，从而减少CS病人对IABP的依赖，缩短CS病人疾病进程。

急性ST段抬高心肌梗死；参附注射液；心源性休克；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α；主动脉球囊反搏

心源性休克(CS)是急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)后最常见的死因[1]，据统计急性心肌梗死合并CS的30 d死亡率在40%～50%[2-3]。众所周知，炎症反应在急性心肌梗死病理生理过程中起重要作用。目前认为系统性炎症反应(SIRS)的持续存在是CS病死率高的重要原因[4]，一旦出现SIRS，血管反应性下降，继而无法维持器官和组织灌注。参附注射液为传统回阳救逆方参附汤经现代工艺加工而成的注射剂，在临床实践中[5]治疗心源性休克被证实是安全有效的，但参附注射液治疗CS的机制尚不清楚。本研究旨在观察参附注射液对接受主动脉球囊反搏(IABP)治疗的急性心肌梗死并发心源性休克病人炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年6月—2015年6月于我院住院并接受急诊急诊冠脉介入(PCI)或IABP治疗的急性ST段抬高心肌梗死并发心源性休克的病人60例。按照是否给予参附注射液分为IABP组、IABP+参附组，每组30例。

CS诊断标准：①没有低血容量存在的情况下收缩压<90 mmHg持续超过30 min，或需要血管活性药物才能维持收缩压>90 mmHg；②在没有支持治疗的情况下心指数≤1.8 L/(min·m)或在有支持治疗的情况下心指数≤2.2 L/(min·m)； ③左室充盈压升高(肺毛细血管楔压>18 mmHg)[2-3]。排除标准：瓣膜性心脏病、自身免疫性疾病及各种急、慢性感染，风湿活动，慢性肝病，肾病，恶性肿瘤等疾病，无法联系及进行随访的病例。

1.2 治疗方法

1.2.1 IABP组 病人在明确诊断后在心导管室行IABP置入，术后再行冠状动脉造影术以及介入治疗。IABP 置入途径均为股动脉，采用Seldinger技术经皮穿刺股动脉置管，根据病人身高选择球囊反搏导管，采用美国 ARROW公司的主动脉球囊反搏机；置入后给予肝素1000 U / h持续静脉输注，维持活化部分凝血活酶时间(APTT)为对照组的1 .5倍～ 2.0倍，IABP采用心电触发模式。IABP禁忌证：严重主动脉瓣关闭不全；主动脉夹层动脉瘤、主动脉瘤、窦瘤破裂；全身有出血倾向，脑出血者；不可逆脑损害；周围血管疾患放置气囊管有困难者。IABP拔除指征：当病人的血流动力学状态明显改善，病情稳定后，可逐渐减少IABP比例；若病人可以耐受 1∶4 的反搏比例，则可以安全撤除IABP。

1.2.2 参附注射液治疗 在IABP组治疗基础上加用参附注射液(雅安三九药业有限公司生产)100 mL/24 h微量泵泵入，连续观察72 h。

1.3 随访 所有病人平均随访半年。观察终点：主要终点定义为全因死亡、次要终点为主要不良心脑血管事件(MACE)。

1.4 炎症因子检测 所有病人均于入院即刻、入院后24 h、48 h、72 h分别采集外周静脉血 5 mL，将其注入含10%EDTA-Na230 μL的离心管中，混匀，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，取上清液，分装EP管中，置于-70 ℃冰箱低温保存，待标本采集齐全后同批检测。测定前，使样本置于室温复融，然后采用ELISA法测定血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白表达，检测仪器为美国BN2Pro特定蛋白分析仪。

2 结 果

2.1 两组病人临床资料比较 出现心源性休克的病人多为广泛前壁、下壁右室心肌梗死病人。两组病人年龄、性别、糖尿病、陈旧心肌梗死、既往血运重建等一般资料具有可比性。两组病人的住院时间比较差异无统计学意义，但IABP+参附组病人需要IABP支持时间明显短于IABP组病人(P=0.047)。详见表1。

表1 两组病人临床资料比较

2.2 两组病人实验室检测比较(见表2) 两组病人的基础实验室指标具有可比性(P>0.05)。

项目IABP组(n=30)IABP+参附组(n=30)P糖化血红蛋白(%)6.97±1.746.27±1.180.086BNP(pg/mL)616.14±496.63534.24±576.550.629TnI(ng/mL)70.94±34.3983.86±28.970.141肌酐(mmol/L)87.89±27.5588.01±38.640.989血红蛋白(g/L)136.90±14.88135.77±23.180.822血小板计数(×1012)187.13±73.15209.80±69.930.225白细胞计数(×109)14.49±5.8913.18±5.950.397TG(mmol/L)1.28±0.792.14±4.450.304TC(mmol/L)4.25±1.154.12±1.060.640HDL(mmol/L)0.93±0.270.89±0.180.470LDL(mmol/L)2.77±0.892.56±0.910.373空腹血糖(mmol/L)9.03±3.778.17±3.740.378 注:BNP为B型尿钠肽;TnI为肌钙蛋白I;TG为三酰甘油;TC为总胆固醇;HDL为高密度脂蛋白;LDL为低密度脂蛋白。

2.3 两组病人炎症因子检测比较 IABP+参附组病人IL-6峰值提前至术后24 h，而IABP组病人IL-6峰值在术后48 h。但IABP+参附组病人IL-6峰值与IABP组比较，差异无统计学意义(P=0.331)。IABP+参附组病人TNF-α升高幅度显著低于IABP组病人(P=0.007)。详见表3。

组别时间IL-6ng/LTNF-αpg/mLΔTNF-α(72h-0h)pg/mLIABP组0h104.03±10.19550.43±78.53195.54±12.0224h114.68±12.39650.17±78.8048h118.17±13.76700.53±79.0272h112.24±12.68745.98±77.90IABP+参附组0h112.31±19.14546.89±96.71182.29±22.7924h123.09±23.84632.68±95.0748h120.11±25.98676.41±94.9572h113.37±24.97729.18±96.05 与IABP组比较,1)P<0.05。

2.4 两组病人心脏超声及冠脉病变比较(见表4)

项目IABP组(n=30)IABP+参附组(n=30)PLVEF(%)46.50±10.9444.36±10.370.442LVDD(mm)50.73±8.3448.26±6.030.195LVSD(mm)38.80±10.1234.66±6.260.062冠脉病变支数(%) 单支10.720.0 双支35.733.30.617 三支53.646.7罪犯病变(%) LM14.313.3 LAD25.040.00.426 LCX3.60 RCA57.146.7 注:LVEF为左室射血分数;LVDD为左室舒张末期内径;LVSD为左室收缩末期内径;LM为左冠状动脉主干;LAD为左前降支;LCX为左回旋支;RCA为右冠状动脉。

2.5 两组病人院内及随访MACE比较(见表5) IABP+参附组病人并不能降低院内及随访死亡率，也并不能减少院内及随访MACE事件。

表5 两组病人院内及随访MACE比较 %

2.6 院内MACE事件Logistic多因素回归分析(见表6)

表6 院内MACE事件Logistic多因素回归分析

3 讨 论

心源性休克急性心肌梗死后最常见的死因[1]，据统计急性心肌梗死合并CS的30 d死亡率在40%～50%[2-3]。急性心肌梗死后出现的休克症状属中医学“厥脱”范畴，病机是各种原因导致人体阴阳之气不相顺接，最终出现阳气暴脱的危重证候，以“四肢厥逆，脉微欲绝”为主要临床表现，而“益气固脱、回阳救逆”是治疗的关键。参附注射液为传统回阳救逆方参附汤经现代工艺加工而成的注射剂，为人参、附子两味中药的提取物混合而成，其主要成分为人参皂苷和乌头类生物碱。一项纳入367例病人的Meta分析[5]发现：参附注射液治疗心源性休克是安全有效的，但参附注射液治疗CS的机制尚不清楚。

炎症反应在急性心肌梗死(STEMI)病理生理过程中起重要作用。一项大规模的横断研究[4]发现，对于STEMI病人白细胞计数、中性粒细胞计数增高可能预示病人出现泵衰竭(急性肺水肿或心源性休克)的风险增加，中性粒细胞计数增高是STEMI病人死亡的独立预测因子。目前认为系统性炎症反应(SIRS)的持续存在是CS病死率高的重要原因[4，6]，一旦出现SIRS，血管反应性下降，继而无法维持器官和组织灌注。主动脉球囊反搏是目前应用最广泛的机械性血流动力学支持设备，通常认为IABP只能产生暂时性的血流动力学改善，并且最新研究[7]发现对于已进行血管再通治疗的急性心肌梗死合并CS病人，使用IABP并不能降低30 d 病死率。在本研究中虽然IABP+参附组较IABP组并不能降低院内及随访死亡率，也并不能减少院内及随访MACE事件，但本研究中发现IABP+参附组病人需要IABP支持治疗时间明显短于IABP组病人(52.87 h±28.84 h vs 87.45 h±87.31 h，P=0.047)。此外IABP+参附组病人较IABP组病人有提高院内复苏成功率的趋势(50.0% vs 23.3%，P=0.059)。提示AMI并发CS病人在使用IABP的基础上联合使用参附注射液可以减少IABP支持治疗时间，从而减少IABP相关不良事件的发生。

TNF-α是由激活的单核/巨噬细胞分泌的一种具有多种生物活性的炎症因子[4]。正常心肌细胞不能产生TNF-α，但发生病变时，在多种因素刺激下，心肌细胞大量产生TNF-αmRNA及表达TNF-α，此外，心肌细胞表达TNF-α受体，提示心脏既是TNF-α的合成场所又是其作用的靶器官。TNF-α[4]对成熟的心肌细胞及乳头肌细胞均有浓度依赖性的负性肌力作用，还可诱导心肌细胞凋亡及通过血小板激活因子和一氧化氮致心肌电机械活动改变而产生明显心功能障碍。TNF-α可能通过增加内皮细胞氮氧化物合酶和诱导型一氧化氮合酶，催化产生大量一氧化氮和过氧硝酸盐，导致内皮细胞和血管平滑肌细胞对缩血管药物反应低下[4，8]。白细胞介素6和肿瘤坏死因子α可能通过增加内皮细胞氮氧化物合酶和诱导型一氧化氮合酶，催化产生大量一氧化氮和过氧硝酸盐，导致内皮细胞和血管平滑肌细胞对缩血管药物反应低下[6，8]。目前已证明一氧化氮和过氧化硝酸盐具有心脏毒性和负性肌力作用。动物实验发现[9-10]：参附注射液对心肌缺血再灌注损伤有保护作用，通过降低血浆TNF-α、IL-6浓度减轻炎症反应是其可能机制之一。参附注射液可抑制抗心肌缺血再灌注损伤(MI/R)大鼠心肌组织NF-κB的活化及血浆中TNF-α、IL-6的水平，从而发挥心脏保护作用[11]。并且已有动物实验[12]发现：参附注射液可能通过TNF-α的转录水平下调 TNF-αmRNA的异常表达，从而抑制炎性细胞因子的过度产生发挥抗心源性休克作用。在本研究中，两组病人在治疗前后各时间点TNF-α水平虽无明显差异，但IABP+参附组病人TNF-α升高的幅度明显低于单纯IABP组(P=0.007)。并且院内MACE事件Logistic多因素回归分析发现，TNF-α升高的幅度是出现院内MACE事件的独立危险因素(OR=0.973，95%CI0.890～0.987，P=0.014)。Spearman’s相关分析发现，是否使用参附注射液与IABP支持治疗时间存在明显相关性(r=-0.292，P=0.024)。Spearman’s相关分析发现，是否使用参附注射液与ΔTNF-α存在明显相关性(r=-0.468，P<0.001)。参附注射液可能通过降低TNF-α升高程度减轻心肌细胞和全身的炎症反应，从而减少CS病人对IABP的依赖，缩短CS疾病进程。

IL-6是一种由单核细胞、内皮细胞、心肌细胞等多种细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子，参与急性炎症、感染组织损伤和免疫反应等多种生物学过程，并且是炎症反应的一个中枢性调节者[8]。IL-6促进嗜中性粒细胞呼吸暴发，释放氧自由基，促进内皮细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、E-选择素等，增强嗜中性粒细胞和心肌细胞、内皮细胞的黏附作用，加重心肌细胞损伤；IL-6呈浓度依赖性地抑制左室乳头肌的收缩性，且IL-6浓度与心衰症状的严重程度也有关，IL-6可能也参与了AMI病人心肌再灌注治疗之后的心肌顿抑现象[8]。本研究发现IABP+参附组比较提前至术后24 h，而IABP组比较在术后48 h。但IABP+参附组病人IL-6峰值与IABP组病人的IL-6峰值差异无统计学意义(P=0.331)。这可能与IABP+参附组病人入院即刻的IL-6浓度显著高于IABP组病人有关。故参附注射液是否通过降低IL-6浓度，减轻AMI并CS病人炎症反应从而改善预后，需扩大样本量进一步研究证实。

综上所述，炎症反应在STEMI并发CS病人中起重要作用，参附注射液可能通过降低血浆TNF-α浓度减轻心肌细胞和全身的炎症反应，从而减少CS病人对IABP的依赖，缩短CS疾病进程。但本研究入选样本量较小，上述结论需进一步进行大样本研究证实。

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(本文编辑郭怀印)

北京中医药科技发展面上课题专项经费(No.JJ2013-19)

首都医科大学附属北京安贞医院(北京 100029)，E-mail：syh2003@sohu.com

引用信息：金彦彦，高海，严研，等.参附注射液对急性ST段抬高心肌梗死并发心源性休克病人IL-6、TNF-α的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(1)：59-63.

R542.2 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.016

1672-1349(2017)01-0059-05

2016-04-25)