中医药联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效及安全性的Meta分析

王晓晶 张梅

（1安徽中医药大学研究生部，合肥230038；2安徽省立医院中医肿瘤科，合肥230000）

中医药联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效及安全性的Meta分析

王晓晶1张梅2

（1安徽中医药大学研究生部，合肥230038；2安徽省立医院中医肿瘤科，合肥230000）

目的评价中医药联合化疗与单纯化疗相比是否能提高晚期结直肠癌患者的疗效与安全性。方法运用计算机在中国知网、PubMed、万方数据库、Cochran图书馆上进行检索。检索时间均从2000年1月—2016年6月，对符合纳入标准的随机对照试验进行质量评价、数据提取并应用RevMan5.3进行Meta分析。本课题共纳入20个随机对照试验，共包括1130例病例，其中治疗组582例，对照组548例。结果Meta分析结果显中药联合化疗组有效率、临床获益率、证候改善率及安全性方面均优于单纯化疗组。结论中西医结合治疗晚期结直肠癌具有较好的疗效且不良反应发生率小，安全性好，值得临床推广。

中医药疗法；化疗；结直肠癌

结直肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，近年来其发病率呈逐年上升趋势，因其早期无特殊症状，50%患者就诊时已属晚期，失去手术机会，因此预后不佳。现阶段晚期结直肠癌治疗方式仍以化疗为主，主要化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、XELOX及联合靶向治疗等，然而高强度及长周期的化疗带来的副作用使一些患者不能耐受。根据相关的临床报道中医药的应用可提高近期疗效，并能改善化疗期间的不良反应提高患者耐受性，但目前仍缺少大规模的临床试验，循证医学证据不足。因此，本研究采用Meta分析方法，系统评价中西医结合治疗与单纯化疗相比是否可以提高晚期结直肠癌的疗效及安全性，进而为临床决策提供指导。

1 文献资料

1.1 纳入标准①所有入选文献必须是随机对照试验或对照临床试验。②研究对象为经病理学确诊的Ⅳ期结直肠癌患者。③干预措施：试验组与对照组均采用相同常规化疗方案，实验组在化疗基础上加用中医药治疗。④所有入选病例至少有一个可测量的病灶。⑤疗效及安全性判定标准：近期疗效包括有效率、临床获益率及症状改善情况；安全性包括：化疗后骨髓抑制、消化道反应、神经毒性及手足综合征等。

1.2 排除标准（1）非RCT实验。（2）严重肝肾功能损害（3）没有明确可测量的病灶；（4）因其他原因未能完成规定周期的治疗。（5）随访截尾时计数资料不明确。

2 方法

2.1 资料收集方法运用计算机在中国知网、PubMed、万方数据库、Cochran图书馆上进行检索。检索时间均从2000年1月—2016年6月发表的中医药联合化疗治疗晚期结直肠癌临床研究，检索词为中医药、中药、化疗、晚期结直肠癌及英文chinese medicine、traditional Chinese medicine、Advanced colorectal cancer、chemotherapy，为避免漏查文献，对入选的文献进行二次扩大检索，以发现符合条件的会议及摘要文献。同时辅以手工检索相关期刊。

2.2 资料提取分别由两名检索人员根据检索策略独立完成，如遇到分歧，需讨论解决。

2.3 文献质量评价根据改良Jadad量表4条标准进行质量评价：①随机序列产生方法是否合理。②是否进行随机化隐藏。③是否使用盲法。④是否具体恰当描述退出与失访情况。各条目分为恰当、不清楚和不恰当3级。4项条目充分者为A级，有1项或1项以上不清楚者为B级，有1项或1项以上不恰当者为C级。

2.4 统计方法采用RevMan5.3软件进行Meta分析，I2：异质性检验，I2=25%，低异质性；I2=50%，中度异质性；I2=75%，高度异质性。Chi2：卡方检验；当P>0.1，说明相关研究异质性较低，可以采用固定效应模型描述；反之，异质性较大，需对相关文献进一步研读，进行敏感性分析，寻找异质性来源。若无法找到异质性来源则使用随机效应模型进行合并分析。效应指标选择RR（相对危险度）进行分析，并计算95%的置信区间，用漏斗图来评估潜在发表偏倚。

表1 纳入研究文献的基本特征

3 结果

3.1 文献纳入情况根据文献纳入及排除标准，最终共纳入文献20篇，其中硕士论文10篇，期刊文章10篇，共包括1130例病例，对照组干预措施为单纯化疗，共548例，治疗组在化疗基础上应用中医药治疗，共582例。纳入的20项研究中，全部提及有效率，19篇观察获益率，9篇观察症状改善情况，10篇观察骨髓抑制情况，17篇提及胃肠道反应，8篇观察神经毒性。结果见表1。

3.2 文献的质量评价纳入20篇文献，其中1篇采用随机、对照、双盲法，并具体描述撤出或退出的数目及理由。

1篇采用计算机生成的随机数字表法；5篇采用随机数字表法，但未具体描述方法；另13篇为随机对照实验，未详细描述随机方法；根据Jadad评分表，1篇7分[1]，4篇3分[2-5]，其余文献均2分[6-20]，文献总体质量偏低。结果见表2。

表2 文献质量评价表

3.3 结果分析

3.3.1 有效率纳入的所有文献均提及有效率，中药联合化疗组共582例患者，249例有效；单纯化疗组共548例患者，166例有效。异质性检验:I2=0%，P＞0.05，异质性较低。中药联合化疗组RR=1.42，95%置信区间[1.21，1.66]，P＜0.00001见图1，2组间差异有统计学有意义，中药联合化疗组有效率优于单纯化疗组。

图1 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌有效率比较的Meta分析

3.3.2 临床获益率20篇文献中19篇提及获益率，治疗组共543例患者，428例临床获益；对照组共514例患者，300例临床获益。异质性检验：I2=18%，P＞0.05，异质性较好，RR=1.35，95%置信区间[1.24，1.46]，P＜0.00001见图2，统计学有意义，中药联合化疗组临床获益率优于单纯化疗组。

图2 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌临床获益率比较的Meta分析

3.3.3 症状改善情况20篇文献中19篇提及证候改善情况，异质性检验:I2=0%，P＞0.05，异质性较低，可用固定模型进行分析，中药联合化疗组RR=1.64，95%置信区间[1.42，1.89]，P＜0.00001见图3，中药联合化疗组症状改善率优于单纯化疗组。

图3 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌症状改善率比较的Meta分析

3.3.4 安全性评价结直肠癌化疗期间主要的不良反应有骨髓抑制、消化道反应、周围神经毒性及手足综合征等。

1）骨髓抑制率。20篇文献中10篇提及证候改善情况，异质性检验:I2=0%，P＞0.05，异质性较低，可用固定效应模型进行分析，中药联合化疗组Ⅲ/Ⅳ级骨髓抑制率RR=0.47，95%置信区间[0.28，0.78]，P=0.004见图4，差异有统计学差异，中药联合化疗组的骨髓抑制率明显低于单纯化疗组。

图4 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌骨髓抑制率比较的Meta分析

2）恶心呕吐。21篇文献中9篇提及恶心呕吐情况，异质性检验:I2=0%，P＞0.05，异质性较低，可采用固定效应模型分析，中药联合化疗组Ⅲ/Ⅳ级恶心呕吐发生率RR=0.43，95%置信区间[0.26，0.70]，P=0.0008见图5差异有统计学差异，中药联合化疗组恶心呕吐不良反应低于单纯化疗组。

图5 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌恶心呕吐发生率比较的Meta分析

3）迟发型腹泻。21篇文献中8篇提及迟发型腹泻，异质性检验:I2=0%，P＞0.05，异质性较低。中药联合化疗组Ⅲ/Ⅳ级迟发型腹泻发生率RR=0.39，95%置信区间[0.20，0.75]，P=0.005见图6，差异有统计学差异，中药联合化疗组迟发型腹泻发生率低于单纯化疗组。

图6 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌迟发型腹泻发生率比较的Meta分析

4）神经毒性。21篇文献中8篇提及神经毒性，异质性检验:I2=14%，P＞0.05，异质性较低，可用固定模型进行分析，中药联合化疗组Ⅲ/Ⅳ级神经毒性发生率RR=0.54，95%置信区间[0.36，0.83]，P=0.004见图6，差异有统计学差异，由此可见，中药联合化疗组神经毒性的发生率较单纯化疗组偏低。

图7 中药联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌神经毒性发生率比较的Meta分析

3.3.5 发表偏倚分析7个研究Meta分析显示，疗效及临床获益率漏斗图见图8～9，有效率及临床缓解率两组圆点集中于漏斗图顶部，且左右分布大致对称，提示发表偏倚不明显。其余5组图10～14存在明显不对称，呈偏态分布，提示存在发表偏倚。

图8 有效率漏斗图

图9 临床缓解率漏斗图

图10 证候改善漏斗图

图11 骨髓抑制漏斗图

图12 恶心呕吐漏斗图

图13 迟发型腹泻漏斗图

图14 神经毒性漏斗图

4 讨论

目前晚期结直肠癌主要治疗手段仍以化疗为主，随之而来不良反应与经济问题也日益凸显，中西医结合治疗模式以其特有的优势逐渐得到临床推广。中医认为先天不足、正气亏虚是结直肠癌发生的根本原因，而饮食失调、七情内伤、外感邪毒等则是发病的诱因，在多种致病因素的作用下脏腑功能失调，气滞、血瘀、痰浊、瘤毒等发生，肿瘤形成并逐渐转移。目前辨证论治仍是中医治疗晚期结直肠癌的核心。综合大量临床报道，多数医家认为晚期结直肠癌大致分为脾气亏虚证、湿热蕴结证、瘀毒内阻证、脾肾两虚证及气血两虚证五种。治疗原则多以益气健脾、通络解毒为主。根据现代实验室研究，中药辅助化疗治疗晚期结直肠癌的优势主要有：①协同增效。②减轻化疗的不良反应及毒副作用。③提高人体免疫力，提高化疗耐受性。本研究通过随机对照试验的Meta分析显示中西医结合治疗晚期结直肠癌其有效率及临床获益率均高于单纯化疗组；安全性方面：骨髓抑制、胃肠道反应及神经毒性发生率较单纯化疗方案明显降低，因此中医药联合化疗治疗晚期结直肠癌具有一定的优势，值得临床推广。但本研究也存在一些问题：①样本量偏小，不具备足够的说服力。②纳入文献主要在国内发表，影响力较低。③文献质量偏低，多数文献对于随机对照分组、分配隐藏及盲法未详细描述。④漏斗图呈不对称分布形态，存在发表偏倚。针对上述问题，在今后的研究中应逐步完善，以便更加准确的评估中西医结合治疗晚期结直肠癌的疗效，为临床提供可靠的循证医学证据。

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Meta-analysis on Effect and Safety of Chinese Medicine Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advenced Colorectal Cancer

WANG Xiaojing1,ZANG Mei2
(1.Graduate School,Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230038,China; 2.Department of TCM Oncology,Anhui Provincial Hospital,Hefei 230000,China)

Objective To evaluate the effect and safety of Chinese medicine combined with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of advanced colorectal cancer.Methods Date bases such as Pubmes,Embase,WanFangdate,CNKI,Cochran Library were search from January 2000 to October 2016.We evaluated the quality and extract date of randomized controlled experiment from the RevMan5.3 Sofeware was used to perform mate-analysis.Results This study included 20 randomized controlled trials,including 1130 cases,582 cases in the treatment group and 548 cases in the control group.Meta-analysis showed that Chinese medicine combined with chemotherapy had better effect on improving total effective rate,clinical benefit rate,symptom improvement rate,myelosuppression,gastrointestinal reaction,neurotoxicity than the chemotherapy.Conclusion The integrated Chinese medicine and Western medicine is better than simple chemotherapy,the incidence of adverse reactions is low,and has good security,which is worth to be popularized.

therapy of TCM;chemotherapy;colorectal cancer

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.04.023

1672-2779（2017）-04-0053-04

：张文娟本文校对：陶红

2016-10-11）