暴发性1型糖尿病1例

王 意，李浩言，甘 泉，王宏宇，徐 春

暴发性1型糖尿病1例

王 意1，李浩言1，甘 泉2，王宏宇1，徐 春1

暴发性1型糖尿病；病因；治疗；预后

暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1D)是日本学者Imagawa等[1]于2000年提出的1 型糖尿病的新亚型，根据1999年WHO糖尿病分型标准，暂归为特发性1型糖尿病( idiopathic type 1 diabetes，1B 型)。FT1D起病急骤，且极易误诊，现分析本院收治的1例FT1D患者的临床资料，以提高对该病的认识和诊治水平。

1 病例报告

患者男，48 岁，因“发热1周，烦渴、多饮伴呕吐1 d”入院。患者于1周前因受凉、劳累后出现发热，体温最高38.7 ℃，无咽痛流涕、咳嗽咳痰，无腹痛腹泻等症状。自服抗生素及对症退热治疗，体温降至36.5 ℃左右。1 d前患者无明显诱因出现烦渴、多饮，饮水量4000～6000 ml，伴有呕吐，呕吐物为胃内容物。无头痛，无胸闷憋喘，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻。查体:体温36.4 ℃，心率78次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg。神志清楚，精神尚可，皮肤弹性尚可，口唇无发绀。心肺腹查体未见异常。既往无糖尿病病史。入院后查血糖40.6 mmol/L。尿常规: 葡萄糖(++++) ，酮体(++)。动脉血气分析: pH 7.28，剩余碱-17.3 mmol/L，HCO3-5.9 mmol/L,K+5.3 mmol/L。谷丙转氨酶386 U/L，谷草转氨酶424 U/L，血淀粉酶293 U/L，糖化血红蛋白6.8%，空腹、餐后1 h、餐后2 h C肽均为0 ng/ml，糖尿病相关自身抗体IAA、ICA、GAD均阴性，腹部彩超及CT未提示异常。病毒检测：风疹病毒抗体IgG、单纯疱疹病毒抗体IgG、巨细胞病毒抗体IgG阳性。诊断为FT1D，给予补液、纠酸消酮、胰岛素强化降糖、保肝等治疗。

2 讨 论

2.1 流行病学 FT1D在日本发病率最高。据日本国内有关调查，在以酮症酸中毒起病的日本1型糖尿病人群中，FT1D约占20%，且流感样症状及与妊娠相关性较免疫介导1型糖尿病更为常见[2]。韩国也进行了该病的流行病学调查，并与日本进行了对比，在新诊断的1型糖尿病中，FT1D约占7.1%。口渴、发热、咽喉痛、意识障碍及流感样症状的发生明显少于日本，且不能明确与妊娠的相关性[3，4]。我国近几年也有相关报告，中南大学湘雅二医院首先报道4例[5]，台湾Chiou等[6]报道了药物过敏综合征后发生的FT1D 1例，刘金玉等[7]报道老年FT1D合并心肌损伤1例，罗娜和佘敦敏等[8]报道妊娠期FT1D合并死胎1例。高建军等[9]报道FT1D合并横纹肌溶解致肾损害1例。金安林等[10]报道FT1D合并急性肝损伤及急性粒细胞缺乏1例。目前国内报道该病例最大BMI 值为35.4 kg/m2[11]。中国人FT1D患者约占以酮症或酮症酸中毒起病的l型糖尿病患者的10%[11]。西方国家罕有报道。

2.2 诊断标准 目前，FT1D诊断标准多采用2007年日本FT1D研究组制定的诊断标准[12]:(1)高血糖症状出现1周内发展为酮症酸中毒；(2)首次就诊时血浆葡萄糖≥16.0 mmol/L且HbA1c<8.5%；(3)起病时尿C肽<10.0 μg/d或空腹血清C肽<0.3 ng/ml，静脉胰升糖素(或进餐)负荷后<0.5 ng/ml。符合以上3条即可诊断为FT1D。

除以上诊断标准外，一般认为FT1D患者胰岛相关抗体通常为阴性，绝大多数有血胰淀粉酶升高。据Imagawa等[12]在日本境内FT1D流行病学调查中发现，有一部分诊断FT1D的患者抗谷氨酸脱羧酶抗体呈阳性，但滴定量较低且阳性持续时间较短。在发病数月后进行的胰腺组织活检中发现，尽管存在胰岛细胞萎缩，但以淋巴细胞浸润为主的胰岛炎并不常见，明显少于免疫介导1型糖尿病。而对因FT1D短期内死亡的病例进行尸检却发现基本都存在胰岛炎表现。组织活检与尸检结果不同可能与检测时间有关。另一个胰腺病理特点是外分泌胰腺组织的淋巴细胞浸润，与外分泌胰酶升高具有一致性。Tanaka等[13]也对因FT1D就诊但不久即因酮症酸中毒死亡的患者进行了胰腺组织病理检查，他们发现在胰岛组织及胰腺外分泌组织中均存在CD8 T细胞浸润，与存在胰岛细胞抗体的胰岛炎相似。并指出胰岛炎一般发生在发病数周之内，且胰岛炎在胰岛组织中的不均匀分布可能导致组织活检取材无效。这一点提示了FT1D可能与自身免疫有关。

本例患者在起病时转氨酶显著升高，而目前国内外报道的病例均是在经胰岛素治疗后，才出现转氨酶升高。Takaike等[14]认为，可能与胰岛素促进肝脏胆固醇调节元件结合蛋白及脂肪细胞定向分化因子1相关基因的表达，进而促进脂肪酸合成，导致肝细胞脂肪酸沉积有关。然而，Bronstein等[15]曾对1例因酮症酸中毒入院，经大剂量胰岛素治疗后出现肝肿大伴一过性腹水的患者进行了肝组织活检，结果并未观察到脂肪沉积，却观察到细胞内糖原沉积。Bronstein等[15]综合相关文献，认为导致肝细胞糖原沉积的原因有以下几点：(1)许多酮症患者在治疗之前即有肝肿大伴肝糖原数量增加，原因尚不明确；(2)经肝静脉导管插入术显示，静脉输注胰岛素后，肝糖原输出急剧下降，较一般患者显著；(3)胰岛素治疗期间的高血糖可以增加肝糖原容量，进一步促进肝大；(4)肝细胞水容量增加，水合作用导致糖原吸收增加。因此，酮症酸中毒患者肝酶升高的原因可能为肝细胞糖原沉积所致，而且胰岛素静脉注射只是加速了肝细胞糖原沉积，并非始发因素。

2.3 致病因素 目前认为，FT1D的发生与遗传易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠有关。众多证据表明，不同的HLA(human leukocyte antigen, 人类白细胞抗原)基因型对于1型糖尿病的发展赋予敏感性或者抵抗性。在日本全国性调查中，HLAⅡ类抗原与FT1D的发生有关，HLA-DR4-DQ4 基因型在FT1D患者以及HLA-DR9-DQ3基因型在免疫介导1型糖尿病患者中分别具有显著性[12]。一部分FT1D患者在起病时有流感样症状，提示病毒感染可能与本病的发生有关。自身免疫可能也与FT1D的发生有关，前文已有详述。文献[16]表明，FT1D可能与妊娠有关，而且妊娠相关性FT1D与非妊娠相关性相比，发病时酸中毒更加明显，动脉血PH值更低，呕吐及感染率更高，胰酶水平更高，提示了妊娠相关性FT1D患者在发病时病情更加危急。

2.4 治疗与预后 治疗方面，一旦明确诊断或强烈怀疑FT1D，须按照糖尿病酮症酸中毒治疗原则积极救治。酮症酸中毒纠正后，可改为每日多次皮下胰岛素注射或使用胰岛素泵治疗。FT1D 患者必须终身依赖胰岛素治疗，迄今为止未观察到胰岛功能恢复。与自身免疫性糖尿病相比，FT1D患者胰岛功能更差，需要外源性胰岛素剂量更多。除此之外，分泌胰高血糖素的α细胞同样显著减少[12]，这一点可能导致FT1D患者更易出现严重的低血糖，使血糖波动更大。有研究发现，FT1D患者比自身免疫性糖尿病患者发生微血管并发症的风险更高[17]。最近对日本FT1D患者长达10年的随访研究发现，FT1D患者与自身免疫性糖尿病患者微血管并发症的发病风险无统计学意义[18]。但此次研究中，所纳入FT1D患者的外源性胰岛素用量与对照组在5年和10年两次随访结果中均无统计学差异，且血糖控制良好，提示了此次研究所纳入FT1D患者的胰岛残存功能与对照组较接近。众所周知，内源性胰岛素缺乏将导致较大的血糖波动及较高的糖化血红蛋白水平，而这两项被认为是糖尿病微血管病变的主要危险因素。内源性胰岛素的缺乏也意味着C肽的缺乏，而C肽在糖尿病微血管及周围神经病变中的作用越来越受到关注。研究显示，无论1型还是2型糖尿病患者，C肽在延缓糖尿病周围神经病变及微血管病变的进展中扮演着重要角色[19,20]。因此，无论FT1D还是NFT1D患者，糖尿病周围神经病变及微血管病变的发生发展，与胰岛的残存功能密切相关。而外源性C肽辅助治疗的价值，有待我们进一步探索。

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(2016-05-25收稿 2016-10-16修回)

(责任编辑 张 楠)

王 意，本科学历，主治医师。

100039 北京，武警总医院：1.内分泌科,2.营养科

徐 春，E-mail：wjxuchun@sohu.com

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