Th17细胞在儿童肺炎中的研究进展

沈茹李艳君林丽佳

Th17细胞在儿童肺炎中的研究进展

沈茹1★李艳君2林丽佳3

辅助性T细胞家族新成员Th17细胞亚群及其主要效应因子IL-17在机体炎症反应机制中发挥重要功能，研究其在儿童肺炎中的作用及机制，对儿童肺炎的临床防治具有重大潜在意义。本文对Th17细胞在儿童肺炎中的研究进展进行简要综述，以期加深对Th17细胞在儿童肺炎所起作用及机制的了解，为进一步深入研究拓展视野和思路。

Th17细胞；儿童肺炎；IL-17

儿童肺炎（childhood pneumonia）是儿童幼年时期尤其是婴幼儿时期常见和多发性呼吸道疾病，四季均易发生，尤常见于冬春寒冷季节及气候骤变时。新近研究调查表明，全球范围内每年因肺炎而导致夭折的儿童多达200万，占全球范围内5岁以下儿童死亡比例的28%～34%，也是造成国内5岁以下幼童死亡的主因，居威胁我国儿童健康及生命常见四大疾病首位（肺炎，腹泻，贫血，佝偻病）［1］。近年来，在儿童肺炎病发及抵御机制的研究中，辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）的研究是一新热点。Th17细胞是一个以产生白介素17（interleukin 17，IL-17）为特征的新的辅助性T细胞亚群［2］。有研究表明，在感染性疾病中，IL-17可以通过促进趋化因子的表达募集中性粒细胞在感染局部聚集，还可以诱导抗菌肽表达，在免疫防疫中具有重要作用［3-4］。因此，Th17细胞在儿童肺炎的发生发展过程中起怎样的作用，如何发挥作用，是否能为儿童肺炎的防治指明一新方向是广大研究学者关注的焦点所在，相关研究亦陆续见报。在此，本文对Th17细胞在儿童肺炎中的研究进展做一综述。

1 儿童肺炎

儿童肺炎主要由病原体感染或吸入羊水及油类和过敏反应等所引起的肺部炎症，由感染引起的病原谱广泛，主要包括细菌、病毒、及其它非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌等）。主要表现为发热、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难以及肺部啰音等，且临床症轻重不一，变化较快，易反复，易引起哮喘、喘息、气管炎、心肌炎、脑膜炎等并发症，严重危害儿童的健康成长［5-7］。儿童肺炎占全球范围内5岁以下儿童死亡比例的28%～34%每年近1.55亿5岁以下儿童患肺炎，发展中国家发病率为0.28人次/年，发达国家为0.05人次/年。我国5岁以下儿童每年约有2 110万罹患肺炎（平均0.22 次/人年），占我国儿科住院患儿的30%～40%，因其所产生的医疗费用也给患儿家庭和社会带来沉重的经济负担。因此从细胞、分子、基因水平更深入地研究其病发机制，促使检测方法发展以提高早期儿童肺炎的病原检出率，探讨肺炎流行病学特点、临床表现、病原转变及治疗转归等，以全面提高临床医生对该病的认知，对儿童肺炎早期明确诊断、指导合理用药、缩短病程、改善预后、减轻并发症等方面具有重大意义［1，8-9］。

2 辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）

Th17细胞在2005年作为一个新的CD4+细胞亚群被发现确认，由Th0细胞在IL6和IL23的刺激下分化而成，RORγ是其重要的转录因子，主要效应因子是IL-17。IL-17家族包括6个成员的配体（IL-17A～IL-17F）和5个受体（IL-17RA～IL-17RD和SEF）。IL-17是一种主要由活化的T细胞产生的致炎细胞因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（granulocyte/macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和化学增活素及细胞黏附分子1（cellular adhesion molecule 1，CAM-1），从而导致炎症的产生。IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应。IL-17与受体结合后，可通过MAP激酶途径和核转录因子κB（nuclearfactor κB，NF-κB）途径发挥其生物学作用，有效地介导中性粒细胞动员的兴奋过程，从而有效地介导了组织的炎症反应［1，5，9-10］。另外，Th17细胞亦能够分泌产生IL-6、IL-22、GM-CSF以及ɑ-肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-ɑ）等［1，10］，这些细胞因子可以集体动员、募集及活化中性粒细胞，对调节机体免疫状态，最终实现控制炎症、防治自身免疫性疾病以及诱导免疫耐受起重要作用［11］。

3 Th17细胞在儿童肺炎中研究进展

在对Th17细胞的基础生物学功能、作用机制网络不断深化的基础上，学者们对其在临床相关疾病等方面亦进行了探讨研究，并取得了很大进展。以往对T细胞在肺炎的发生发展过程所起作用的研究显示，特别是由肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染引起的肺炎、哮喘等相关疾病中，其机制主要表现为Th1/Th2功能紊乱和Th17/Treg失衡，主要表现为Th2型细胞因子介导的免疫应答处于相对优势，Th1型免疫应答受抑制；Th17细胞百分比、IL-17水平较正常对照组升高，Treg细胞百分比低于正常对照组，引发相关转录因子RORγt、IL-17、TGF-β调控异常［12-16］。Th17细胞在儿童肺炎中的研究相对较少，主要集中在研究患儿外周血中Th17细胞数量以及其主要转录因子IL-17、IL-6、IL-22水平的变化，而且在肺炎支原体肺炎领域的相关研究较多，在儿童肺炎关系密切的并发症如哮喘、气管炎等亦有研究见报。

3.1 Th17细胞在细菌性儿童肺炎中的研究进展

引起儿童肺炎的细菌主要包括肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，SP）、卡他莫拉菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌［5，12］。尹珊辉等［17］研究发现克雷伯菌肺炎（Klebsiella pneumonia，KP）患儿外周血 Th17细胞占CD4+T细胞（8.15±3.46）%，显著高于健康儿童（5.37±4.12）% （P＜0.01）。KP组血清IL-17水平（23.13±6.27）pg/ mL显著高于健康组（12.53±6.64）pg/mL（P＜0.05），IL-21和IL-22无明显变化，提示Th17细胞及其产生的细胞因子IL-17在克雷伯菌肺炎免疫失调过程中起着重要作用。

3.2 Th17细胞在非典型病原体儿童肺炎中的研究进展

非典型病原体主要包括支原体、衣原体、军团菌等，肺炎支原体是最重要病原。Wang［18］等研究发现儿童肺炎支原体肺炎（Mycoplasmapneumoniae pneumonia，MPP）患儿外周血中的Th17细胞显著高于健康儿童的，且感染前期的Th17细胞数最高，提示Th17细胞可能参与清除急性感染肺炎支原体，过度的Th17细胞反应可能有助于在持续感染期间观察到的免疫病理损伤。朱章华等［19］研究结果显示处于急性期和恢复期的MPP患儿外周血Th17/Treg细胞百分率分别为（3.48±1.02）%、（2.10±0.42）%，均明显高于健康组（1.49±0.28）%；PBMC中RORγt mRNA的相对表达量分别为8.72±0.93、5.32±1.24，Foxp3 mRNA的相对表达量分别为0.56±0.04、0.70±0.05，均明显高于健康组；血浆中Th17细胞分泌因子IL-17表达水平分别为（16.97±3.73）pg/mL、（13.93±1.31）pg/mL，明显高于健康组（9.73±2.65）pg/mL，而Treg细胞分泌因子IL-10表达水平分别（9.86±0.45）pg/mL、（11.12±1.84）pg/ mL，明显低于健康组（9.73±2.65）pg/mL。提示Th17/Treg及其转录因子RORγt/Foxp3、细胞因子IL-17/IL-10参与了MPP的发生及发展过程，MPP患儿体内存在Th17与Treg细胞亚群失衡，Th17细胞占优势，两者具有相互抑制作用，随着病情的逐渐恢复，达到动态平衡。宋磊等［20］研究表明MPP患儿组外周血中Th17细胞频率明显高于正常对照组，Treg细胞表达频率明显低于于正常对照组；MPP患儿组血清lL-6、IL-17水平明显高于正常对照组。MPP患儿体内存在Treg与Thl17细胞频率明显改变，并伴有炎症性细胞因子水平升高，提示Treg与ThI7细胞的频率异常在MPP患儿感染的发病机制中起重要作用。张国辉等［21］研究结果显示，过敏性紫癜（Henoch-Schördein purpura，HSP）合并肺炎支原体（MP）感染患儿较单纯HSP及单纯MP感染患儿的外周血Th17细胞百分比、IL-17水平更高，而Treg细胞百分比更低，提示HSP并MP感染存在更为严重的Th17/Treg失衡，而更加严重的Th17/Treg失衡可能参与了HSP并MP感染前炎症因子级联反应、血管炎性损害等炎症反应。

3.3 Th17细胞在其它相关疾病中的研究进展

儿童肺炎反复发病，易引起哮喘、喘息、气管炎、心肌炎、脑膜炎等并发症，而Th17细胞在这些方面亦有相关研究见报。许亚茹［22］研究发现，哮喘组患儿外周血Th17（1.64±1.01）pg/mL水平明显高于正常组（0.95±0.45）pg/mL，此外哮喘组Th2、外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg、CD19+、CD4+/CD8+、单核细胞百分比、嗜酸性粒细胞百分比均较正常组偏高，而Th1/Th2、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+56+则较正常组偏低，提示哮喘患儿存在着免疫失衡现象。陈杰华［23］相关研究从基因水平提示IL-17与哮喘发病有关。IL-17 G-152A多态性（rs2275913）是中国西南地区儿童变应性哮喘发病的危险因素，AA基因型与哮喘患儿血清总IgE升高以及肺功能FVC、FEV1异常有关；在毛细支气管炎患儿中发现该位点不同基因型间临床表现存在差异，可能与哮喘发生有关。毛静芳［24］研究28例呼吸道合胞病毒感染阳性的毛细支气管炎患儿发现其外周血CD4+、CD25-、Treg细胞、IL-10、TGF-β水平低于肺炎患儿及健康儿童，而Th17、IL-17水平高于肺炎患儿及正常患儿，提示毛细支气管炎的发病可能与CD4+、CD25-、Treg、Th17细胞在人体内平衡的破坏有关。

4 结束语

Th17细胞作为一种新的T细胞亚型的发现，使我们对CD4+T细胞的分化、成熟有了新的认识，并对以往免疫调节的理论作了更新和补充［10］。其在儿童肺炎这一领域的研究，现今多集中对儿童肺炎患儿外周血中Th17细胞及其分泌因子变化现象的展示以及对其基础信号通路的检测验证，而其研究成果多处于为临床检测诊断提供方法数据参考阶段，还未能很好地在临床普及或产业化，因此其具体作用机制有待进一步深入探讨，推进临床应用及成果转化。以期丰富其基础研究，进一步提高临床医生对该病的认知，并以此为指导探索新的诊治方法，对儿童肺炎的临床防治具有重大潜在意义。

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Research progress of Th17 cells in children pneumonia

SHEN Ru1★，LI Yanjun2，LIN Lijia3
（1.Clinical laboratory of Kunming Children's Hospital，Kunming，Yunnan，China，650228；2.The Center of Prevention and Control Disease in Kunming，Kunming，Yunnan，China，650011；3.Division of science and education inn Kunming Children's Hospital，Kunming，Yunnan，China，650228）

Th17 cells is the new subgroup of the helper T cells,Th17 cells and its main effect factors IL-17 play an important function in the body's inflammatory response mechanism.Studying its role and mechanism in pediatric pneumonia provides potential for clinical prevention and treatment.We reviewed the literatures about the research progress of Th17 cells in pediatric pneumonia,in order to deepen the understanding of its role and mechanism,to further expand the research vision and ideas.

Th17 cells;children pneumonia;IL-17

1.昆明市儿童医院检验科，云南，昆明650228

2.昆明市疾病预防控制中心，云南，昆明650011

3.昆明市儿童医院科教科，云南，昆明650034

★通讯作者：沈茹，E-mail：shenru2009@163.com