X-连锁遗传性耳聋的研究进展

牛志杰冯永，3梅凌云

1中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科（长沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重点实验室（长沙410008）3中南大学医学遗传学国家重点实验室（长沙410078）

·综 述·

X-连锁遗传性耳聋的研究进展

牛志杰1，2冯永1，2，3梅凌云1，2

1中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科（长沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重点实验室（长沙410008）3中南大学医学遗传学国家重点实验室（长沙410078）

耳聋是一种常见的公共健康问题，对社会经济造成极大的损失。X染色体基因突变可引起综合征型遗传性耳聋和非综合征型耳聋，其中非综合征型耳聋相关位点报道甚少。本文针对引起非综合征型耳聋和部分综合征型耳聋的X连锁耳聋基因与位点进行综述，并探讨X连锁耳聋家系的研究策略。

X连锁；遗传性耳聋；基因

This work was supported by the National Nature Science Foundation of China(Grant No.81470705 and 81300833),by the National Basic Research Program of China(Grant No.2014CB541702,2014CB943003),by the Science and Technology Projects in Hunan Province(Grant No.13JJ4023).

The authors declare no conflict of interest with regard to this publication.

听力损失（Hearing loss,HL）是现代工业化国家最常见的出生缺陷和最普遍的感觉障碍性疾病，其中遗传因素导致的耳聋已超过50%[1]。约1/2000的新生儿出现非综合征型语前聋，如果考虑迟发性语后聋，人群比例可能更高[3]，且许多综合征型遗传病可伴有耳聋症状[4]。截止目前，共定位了155个非综合征型耳聋（Non-syndromic hearing loss,NSHL）位点，鉴定了93个非综合征型耳聋基因（http://he⁃reditaryhearingloss.org）。这些NSHL的核基因编码产物涉及细胞骨架蛋白、结构蛋白、转录因子、离子通道蛋白和缝隙连接蛋白等多个蛋白家族。X染色体上的基因突变一般引起综合征型耳聋（Syn⁃dromic hearing loss,SHL），非综合征型遗传性聋报道相对极少。随着非综合征型耳聋基因克隆数目逐渐增加，自1995年报道第一个核定位X连锁耳聋基因：POU3F4基因[5]，目前X连锁耳聋基因克隆数目相对依然很少。本文主要对引起X连锁遗传的NSHL和部分SHL的不同基因和位点进行综述。

1 频率

绝大多数非综合征型遗传性耳聋致病基因均位于常染色体，X连锁遗传约仅占1%～5%[6]。Wil⁃liam Wilde（1853）最早注意到耳聋家系中男性发病为主的现象。Fraser[7]认为1.7%语前聋和6%语前聋男性与X连锁遗传相关，估计每1/50000的人可能表现X连锁非综合征型遗传性耳聋，最常见的散发耳聋病例，可能就被认为是常染色体隐形遗传，但也可能是新发显性遗传或者是X-连锁遗传，所以这个率值可能偏低。根据目前报道统计：3.9%（6/155）的位点和4.3%（4/93）的NSHL基因位于X染色体（http://hereditaryhearingloss.org）。

2 分类

非综合征型性连锁遗传位点的分类早期比较混乱，如今统一：1）所有的位点被命名为DFN（DeaFNess）后面根据位点的鉴定时间顺序进行数字编号。DFNA指常染色体显性遗传位点，DFNB位点指常染色隐性遗传位点，曾经X连锁位点的DFN编号已经弃用，采用DFNX命名，更符合逻辑；2）目前已报到了8个X连锁位点，其中DFN5和DFN7被撤销，4个耳聋基因PRPS1、POU3F4、SMPX、COL4A6被克隆，DFNX3和DFNX5仍未明确耳聋基因；3）DFN1位点TIMM8A/DPP基因，被证实引起综合征型耳聋（Mohr-Tranebjaerg综合征）；4）对于非综合征型听神经病的位点命名，分别为常染色体显性遗传AUNA、常染色体隐形遗传位点AUNB以及X连锁遗传位点AUNX。

3 听力损失的特征

表1中描述了X连锁遗传性耳聋的不同基因座位的临床表型特征，除了表现为混合型耳聋的DFNX2与特殊神经性耳聋的DFNX5，其余均为感音神经性聋，且仅DFN3家系患者伴有前庭症状，但报道该家系的文献对其前庭症状描述欠详细。X连锁遗传性耳聋发病年龄普遍较早，从先天性（DFNX2、DFNX3、DFNX6）到青少年期（DFNX1、DFNX），听力损失呈渐进性加重，逐渐发展为累及全频的重度-极重度耳聋，但不同基因座位或相同基因座位均存在很大表型异质性，此为X连锁遗传特征之一。

4 X连锁非综合征型耳聋基因和位点

4.1 DFNX1位点（OMIM304500）——PRPS1基因

DFNX1（DFN2）位点最初通过三个不同的极重度感音神经性聋家系连锁被定位于Xq13-q24[6]。2010年，袁慧军等通过一个5代中国大家系连锁定位于DXS8020和DXS8055标记之间5.41cM大小区域，与DFNX1位点重叠，利用候选基因筛查方法，家系共分离明确PRPS1基因为致聋基因。PRPS1基因编码合成磷酸核糖焦磷酸合成酶1，突变导致患者红细胞与成纤维细胞中该酶活性丧失，小鼠原位杂交实验指示Prps1在前庭与内耳毛细胞表达。PRPS1基因突变可引起综合征型耳聋（Arts综合征，CMTX5）与非综合征型耳聋多种表型，编码的PRS-I蛋白在嘌呤和嘧啶重新合成与再利用中发挥重要作用，突变对PRS-I蛋白结构影响小的，其临床表型往往较轻，PRPS1基因突变导致的非综合征型耳聋，男性多表现为双耳对称性、中度-极重度耳聋，发病年龄为语前聋或语后聋，可呈渐进性加重或非进展性特征，听力曲线往往为平坦型或残余听力，女性携带者部分患病，但发病较晚，症状较轻。研究报道以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为底物从旁路途径产生ATP，可以补充嘌呤重头合成的需要，饮食中辅以SAM治疗，可以缓解Arts综合征患者的神经系统症状和听力进一步损失，暗示通过此方法有望治疗CMTX5和DFNX1非综合征型耳聋患者[8]，其作用机制仍有待研究。

表1 X连锁遗传性耳聋基因座位Table 1 Genes and loci on X chromosome leading to non-syndromic deafness

4.2 DFNX2位点(OMIM 304400)——POU3F4基因

DFNX2（DFN3）约占X连锁非综合征型耳聋的50%，其临床特征为混合型耳聋、镫骨底板硬化以及外淋巴液‘井喷’。Kok等（1995）在5位DFN3患者中发现2个错义突变和2个无义突变，揭示POU3F4基因是Xq21.1位点DFN3遗传性耳聋致病基因，突变致使POU3F4蛋白功能缺失从而导致耳聋。大部分DFNX2耳聋表现为混合型重度感音神经性聋，男性患者可在10岁前全频听力快速下降至重度耳聋，也有某些家系成员表现严重的感音神经性聋却不伴有传导性聋[9]，患者均无前庭功能障碍。DFNX2是目前X连锁遗传性耳聋中唯一伴有颞骨影像学解剖异常的基因，其解剖异常包括内听道外侧末端膨大，耳蜗底周与内耳听道连接处骨隔缺损或缺失，呈宽大管状连接；卵圆窗和镫骨底板发育异常，影响听骨链的活动性；类似Mondini畸形的耳蜗部分发育不全，这些解剖结构异常，解释了患者传导性听力损失[9]，且由于耳蜗前庭的外淋巴液对卵圆窗和镫骨底板朝外的压力增加，手术中打开镫骨底板时，导致外淋巴‘井喷’现象，可能引起患者术后眩晕和加重听力损失，女性携带者也可以出现轻微听力损失和轻度的外淋巴‘井喷’。Lee等（2009）报道2个韩国家系中3个男孩，均为POU3F4基因截短突变，进行人工耳蜗植入治疗，其中两例患儿平均听阈（Pure tone audiometry, PTA）从术前的87.5dB和97.5dB提高到术后的26.3dB和31.3dB，言语水平明显得到改善，另一名患儿1岁3个月时ABR检测双耳90dB均未诱出反应波，6岁时术后PTA提高到36.3dB，因为患儿伴有智力发育障碍，故言语水平提高不明显。

POU3F4基因突变包括内含子突变、部分或完全性缺失突变、近着丝粒的微缺失和重复突变[10]。POU3F4上游的约900kbp的区域被认为是该基因的调控区，其变异可能影响整个染色体结构和POU3F4基因的表达。一般情况，碱基缺失突变仅占致病突变的一小部分，大部分的致病突变位于基因开放阅读框，而POU3F4基因突变近一半位于上游调控原件区域，这种现象也在POU3F4的临近基因中出现[11]，提示Xq21区域可能对碱基缺失突变非常敏感。由于POU3F4基因只有一个外显子，可疑患者筛查中，对编码区或整个基因进行测序分析可以很快完成，而对于基因远端调控区的突变则可通过高通量捕获测序和全基因组测序完成。POU3F4基因编码含POU结构域的转录因子，POU结构域是PIT1、OCT1/2、UNC86三个转录因子的DNA结合域。编码POU结构域转录因子家族的基因超过15个，包括POU3F4和POU4F3（DF⁃NA15）。POU3F4基因的下游靶基因目前尚不清楚。POU3F4基因在早期胚胎中耳囊、脑组织均有表达，并参与内耳发育过程中的间充质-间充质信号通路。POU3F4缺陷小鼠模型出现了极重度耳聋表型，并伴有耳蜗螺旋缘的超微结构改变[12]，颞骨发育异常如内听道扩大、镫骨底板畸形以及耳蜗发育不全，但是Corti器结构无异常，这些解剖变异与人类DFN3表型很相似。由于纤维细胞是间充质细胞来源，Pou3f4参与内耳间充质-间充质信号通路，因此Pou3f4基因突变可导致耳蜗螺旋韧带纤维细胞的功能异常，影响维持耳蜗正常功能的K+离子的动态平衡[12]。

4.3 DFNX3位点(OMIM 300030)

Lalwani等（1994）报道一个四代家系，男性患者表现为先天性、极重度全频下降的感音神经聋，女性携带者为轻度-中度高频损失为主的感音神经性聋，成年之后发病，均无前庭功能症状，连锁分析将DFNX3（DFN4）定位于Xp21.2，包含杜氏肌营养不良基因座位（Duchenne muscular dystrophy locus, DMD），该家系患者均也无肌肉萎缩的临床表现和生化检测异常。1998年Pfister等报道的一个耳聋表型相似的土耳其家系，并通过另一个土耳其家系定位了DFN4相同的位点，较Lalwani研究结果相比，交叉点全部位于DMD座位内，并推测DFNX3可能是DMD的等位基因，或者DMD基因中的嵌套基因。尽管如此，研究者假设抗肌萎缩蛋白基因可能跟耳聋相关，构建Dmd基因的23号外显子的终止密码子突变的mdx小鼠模型，并且表现出了听力功能障碍[13]，但是该结论后来也被推翻[14]。

4.4 DFNX4位点(OMIM 300066)——SMPX基因

DFNX4，原DFN6位点，Castillo等（1996）通过一个5代西班牙籍X连锁显性遗传非综合征型聋大家系，连锁分析定位在Xp22，DXS7108和DXS7105之间的15Mb区间。家系内男性患者5-7岁开始出现高频听力损失，渐进性加重为累积全频、重度-极重度感音神经性聋，女性携带者呈不完全显性，表型差异明显，部分表现双侧、高频损失为主的中度感音神经性聋，一般40岁左右发病，男女性患者前庭功能均正常，无耳鸣症状。Hueb⁃ner等[15]（2011）利用高通量测序在两个X连锁NSHL家系中克隆了SMPX基因，并预测该基因与内耳发育和维持内耳毛细胞机械应力密切相关。Schraders等[16]报道一个5代X-连锁语后聋的荷兰家系，发现男性患者在20岁之前听力快速下降，女性患者之间表型差异明显，甚至同一人的双耳之间存在差异，并指出SMPX参与维持毛细胞的发育和功能维持。DFNX4既可引起语后聋也可引起语前聋，Abdelfatah等[17]报道2个多代遗传英格兰家系中，大部分男性患者为语前聋，其余10岁前发病，且言语发育受影响，女性携带者表型有差异，发病年龄变化亦较大，患者均无肌力异常。单倍体分析提示该基因可能存在奠基者效应（founder effect）。

SMPX基因编码一种由88个氨基酸构成的细胞骨架相关肌肉蛋白，由Patzak等（1999）首次在人类基因组中发现 SMPX（small muscle protein X-link,别名：Csl）基因，定位于xp22.1，并初步确定其与骨骼肌和心肌的发育相关。Pahner等（2001）发现SMPX是Nkx2-5的靶基因，在IGF-1存在下，C2C12肌细胞中SMPX过表达可增强肌细胞融合，但构建的Smpx敲除小鼠却无明显的心脏或骨骼肌发育异常，提示其可能是功能冗余基因。人类SMPX基因全长52.1kb，包含5个外显子和4个内含子。利用小鼠耳蜗免疫组化显示Smpx在Bottcher细胞、柱细胞以及齿间细胞中高表达，但在毛细胞表达水平较低[15]。SMPX基因功能域尚不清楚，其致病机制仍有待进一步研究。

4.5 DFNX6位点(OMIM 300914)——COL4A6基因

Rost等[18]（2014）报道一个3代匈牙利家系，通过高通量测序鉴定第四个X连锁非综合征型聋基因——COL4A6。家系中4名男性患有双侧重度感音神经性聋，先天性，先证者3岁时MRI提示双侧耳蜗发育异常，耳蜗与内听道不完全分隔，患者进行了人工耳蜗植入，术中出现了‘井喷’现象，另外3名男性患者也都存在耳蜗发育畸形，男性患者均为语前发病。4名女性家系成员出现轻度-中度听力下降，在30～40岁发病，还有一名女性9岁出现轻度耳聋，但是另外一名46岁女性，先证者母亲，没有出现耳聋症状及内耳畸形，家系成员均无肾病和眼科疾病。Rost认为家系为X连锁隐性遗传非综合征型耳聋，但是女性携带者也在成年后出现听力下降，又呈现显性遗传的外显不全的特征。Rost等认为女性表型异质性可能与X染色体选择性失活有关，目前仅此一个家系报道，故DFNX6耳聋遗传方式仍需更多家系进行验证。

1994年Oohashi等首次报道编码IV型胶原α6肽链的COL4A6基因，并定位于Xq22。Zhang等（1996）报道COL4A6基因完整大小425kb，共46个外显子。IV型胶原是构成基膜的主要成分，IV型胶原前体由三条α肽链组成三螺旋结构，目前主要有6种人类IV胶原α肽链，分别由COL4A1～COL4A6编码α1～α6肽链，其中COL4A5、COL4A6以头对头（head-to-head）的排列方式成对位于X染色体，间隔452bp。当COL4A5基因碱基缺失突变累及临近的COL4A6基因，可以引起伴有弥漫性多发平滑肌瘤的Alport综合征。据目前报道单纯COL4A6突变虽然可以引起X连锁非综合征型耳聋，但并不引起Alport综合征[19]。COL4A6基因与DFNX1（PRPS1）相距仅约500 kb，后者典型的NSHL患者伴有内耳发育畸形，两者之间是否关联仍不清楚。COL4A6基因存在两个不同的转录启动子，并其根据组织特异性选择性转录表达。Rost等[18]利用免疫组化检测Col4a6在小鼠内耳的表达，发现Col4a6在螺旋韧带的血管纹和螺旋神经节细胞中呈现高表达，并在斑马鱼胚胎的耳囊与神经系统中高表达，COL4A6基因的致聋机制仍需进一步研究。

5 X连锁综合征型遗传性耳聋基因和位点

耳聋作为X连锁综合征型遗传性疾病的表型之一，大部分情况很容易鉴定，也有部分病例因伴随症状轻微或出现较耳聋晚而被归类为NSHL，本文主要回顾一些可能表现为非综合征型的X连锁综合征型耳聋。

5.1 Mohr–Tranebjaerg综合征

Mohr–Tranebjaerg综合征（Mohr-Tranebjaerg syndrome,MTS）是一种非常罕见的X连锁综合征型耳聋，主要表现为幼时出现感音神经性聋，成年后出现神经变性，如渐进性肌张力失常、肌痉挛、共济失调、吞咽困难、眼球萎缩导致的失明、智力减退以及精神症状，故该综合征也被称为耳聋-肌张力异常-视神经元综合征[5]。Mohr–Tranebjaerg综合征由于神经元病变症状出现较耳聋晚，发病年龄、病情进展、严重程度个体差异也均较大，因而容易被忽略，一些患者甚至40岁之后才出现神经元病变症状。MTS最初被报道为第一种非综合征型X连锁遗传性耳聋，并命名为DFN1，而在家系随访调查中发现最初的DFN1家系实际上一种隐性神经退化综合征，目前已归入综合征型耳聋之类。耳聋往往是男性MTS患者的首发症状，可表现语前聋或语后聋，呈渐进性加重，这可能与耳蜗中螺旋神经节细胞、边缘细胞、Scarpa神经节细胞大量缺失有关。语后聋患者可在10岁之前快速进展为极重度耳聋，前庭功能一般正常。部分女性携带者可出现肌张力障碍和轻微的听力损害，临床易漏诊或误诊为线粒体疾病、Usher综合征。Mohr–Traneb⁃jaerg综合征是 TIMM8A/DDP（deafness/dystonia peptide）基因突变引起，定位于Xq21，其突变还可以引起与MTS临床症状很相似的Jensen综合征（耳聋、失明、肌力减弱，视听神经萎缩）。TIMM8A/ DDP基因编码97个氨基酸的小分子蛋白，参与线粒体的跨膜转运，突变引起70-kD可溶性六聚体复合物组装障碍，影响线粒体蛋白输入系统功能从而导致MTS发病[20]。

5.2 Alport综合征

Alport综合征由1927年Alport等首次报道而得名，近80%的Alport综合征都是X连锁遗传，15%为常染色体隐形遗传，5%为常染色显性遗传[21]。X连锁遗传Alport综合征（Alport syndrome, X-linked,APSX），主要表现为渐进性加重肾脏疾病（肾小球肾炎、血尿、肾功能衰竭）、视力异常（前锥形晶体和黄斑周边微粒）、感音神经性聋。约1～3%患者的肾病可发展为肾功能衰竭，并且男性几率更高，血尿、蛋白尿是该病的首发症状和主要特点。由于血尿常为镜下血尿，不易察觉，往往20岁之后才明确诊断，如果出现在肾病之前，往往早期被认为是非综合征型耳聋。男性听力损失一般发生在5岁之后，75%的患者在20岁左右感觉到听力减退，60%错义突变患者在30岁以前出现听力下降，不同类型突变起病时间存在差异。耳聋呈渐进性加重，主要累及高频，20%的携带者可在50岁左右出现听力下降[22]。APSX是由于COL4A5基因的突变导致编码IV型胶原α-5肽链功能障碍。COL4A5基因位于Xq22，含有51个外显子。Hertz等（2005）报道涉及该基因8号内含子的一个X染色体倒置亦可引起APSX。跨COL4A5基因和COL4A6基因大片段缺失可引起伴食道、气道弥漫性平滑肌瘤的Al⁃port综合征[19]。由于COL4A5基因及邻近基因缺失从而引起相邻基因缺失综合征（contiguous gene syn⁃drome,CGS），表现为Alport综合征、智力发育迟缓、面中部发育不全、椭圆红细胞增多症。COL4A5在内耳中的耳蜗底周螺旋韧带、基底膜、施万细胞和耳蜗血管的基底膜、螺旋缘表达，因而推测Alport综合征的感音神经性聋可能是耳蜗微观力学结构的改变和（或）螺旋韧带功能异常引起。

5.3 Norrie疾病

Norrie疾病（Norrie disease,ND）是一种罕见的X连锁隐性遗传病，主要表现为眼科病变（视网膜病变、白内障、虹膜粘连、角膜变性、眼球萎缩等）、渐进性加重神经性聋以及智力发育障碍。患者多为先天性双目失明，耳聋起病较晚，表型差异也较大。ND致病基因NDP基因位于Xp11.3，包含3个外显子，且1号外显子不编码。NDP基因编码一种含133个氨基酸的分泌蛋白Norrin，具有许多生长因子中存在的高度保守的cystine-knot序列[23]，可能参与耳蜗和视网膜血管形成的调控[24]，推测ND患者耳聋表型可能与耳蜗营养衰竭相关联。

5.4 DFNX5——AUNX1

非综合征型听神经病位点命名为AUNA（常染色体显性听神经病）、AUNB（常染色隐形听神经病）、AUNX（X连锁听神经病）。多数听神经病是综合征型，与遗传性运动感觉周围神经病（Char⁃cot-Marie-Tooth,CMT）相关。2006年王秋菊研究团队在一个中国耳聋家系中报道，定位于X染色体上Xq23-q27.3区域，28.07Mb大小，国际上首次命名为X-连锁隐性遗传听神经病（非综合征型）的基因座位AUNX1（AUditory Neuropathy X linked lo⁃cus 1）基因座，即DFNX5[25]。2015年该团队利用全外显子组测序技术鉴定了该家系的致病基因AIFM1[26,27]。家系内患者主要起初表现为低频轻度听力下降逐渐进展为累及全频的中-重度耳聋。男性患者OAEs早期基本正常，ABR和镫骨肌反射均异常，晚期出现周围感觉神经病变症状[25,28]，部分甚至伴有耳蜗神经发育不全[26]。AIFM1基因编码凋亡诱导因子1，一种位于线粒体膜间的黄素蛋白，介导Caspase非依赖型细胞凋亡和氧化呼吸链作用，与线粒体脑肌病、胎儿脑室扩张、Cowchock综合征相关。这些表型与报道耳聋家系表型差异较大，虽然推测可能与基因突变位于不同功能域相关，但根据目前报道家系表型为神经性耳聋和迟发性周围神经病，且候选区间同CMTX4和CMTX5连锁区间部分重叠，后两者又与综合型耳聋相关[7]，故AUNX1位点可能更应归于综合征型耳聋之列。

6 展望

由于X连锁遗传性耳聋表型异质性较大，甚至存在外显不全的可能，临床中该类家系成员也容易被认为是散发病例或者常染色体隐性遗传，目前X连锁遗传性耳聋基因定位克隆进展较缓慢。当考虑耳聋患者为X连锁遗传性时，评估环节中最为重要的是应首先排除综合征型耳聋。通过尿液分析排除血尿（Alport综合征），而眼科专科检查、神经肌电图检测以及仔细的神经系统检查也应尽量完善，之后颞骨高分辨率CT以排除中耳和内耳发育畸形，初步排除POU3F4引起的非综合征型X连锁遗传耳聋。利用高通量测序技术和靶向捕获技术的高速发展契机，极力推动遗传性耳聋的定位克隆研究进展，对更多可疑病例进行X染色体基因筛查，将会定位克隆更多X连锁遗传耳聋基因。

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X-linked Deafness：AReview of Recent Research

NIU Zhijie1,2,FENG Yong1,2,3,MEI Lingyun1,2
1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Xiangya Hospital, Central South University,Changsha,410008,China 2 Key Laboratory of Otolaryngology Major Disease Research of Hunan Province,Changsha,410008,China 3 State Key Laboratory of Medical Genetics,Central South University,Changsha,410078,China Corresponding author:MEI Lingyun Email：entmly@163.com

Hearing loss is one of the most common public-health issue that results in enormous cost to the society.Deafness genes located on the X chromosome can cause syndromic or non-syndromic hearing loss.There are few reports about X-linked loci for non-syndromic hearing loss.This article reviews X-linked genes and loci on the X-chromosome which lead to syndromic and especially non-syndromic hearing loss.

X-linked;Hereditary deafness;Gene

【文献标识码】A

1672-2922（2017）01-110-7

2016-06-01审核人：戴朴）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.01.020

国家重大科学研究计划项目（Grant No. 2014CB541702,2014CB943003）、国家自然科学基金项目（Grant No.81470705,81300833）及湖南省自然科学基金（Grant No.13JJ4023）.

牛志杰，在读博士，研究方向:遗传性聋为主的耳科学基础与临床研究

梅凌云，Email:entmly@163.com