一项大样本长期随访医院集中监测研究实施方案的解析

廖星+谢雁鸣+王桂倩

[摘要] 基于前期系列研究结果，开展一项针对碟脉灵苦碟子注射液的大样本长期随访医院集中监测研究。旨在明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生率，包括已知不良反应发生率、新的不良反应发生率、各不良反应症状的发生率和各亚人群的不良反应发生率等；明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应临床特征；探讨碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生影响因素；掌握碟脉灵苦碟子注射液临床用药情况。由于类似的上市后中药医院集中监测国内尚无现存经验可借鉴，该研究借鉴国内相关政策法规以及观察性研究设计要点，并广泛征求行业内专家意见，制定了该监测研究的实施方案，现予以介绍，以供参考和借鉴。

[关键词] 医院集中监测；中药上市再评价；方案；安全性；主动监测

[Abstract] This is a protocol of intensive hospital monitoring with long follow up and large sample of Diemailing Kudiezi injection，which aims to identify adverse drug reactions（ADRs） of Diemailing Kudiezi injection，including known incidence of adverse reactions，the incidence of new adverse reactions，the incidence of various ADR symptoms and the incidence of ADR among the sub populations；clarify the clinical features of ADRs of Diemailing Kudiezi injection；explore risk factors for ADRs；and analyze their usage in real world. After all，no existing experience about active surveillance on safety issues for postmarkeing traditional Chinese medicine injections could be used for us to learn. On the basis of references to related domestic policies and regulations as well as the design points for observational studies，we extensively solicited opinions from experts in the industry to develop this implementation protocol on monitoring research.

[Key words] intensive hospital monitoring；posmarketing evaluation on traditional Chinese medicine injections；protocol；safety；active survaillance

doi：10.4268/cjcmm20162404

隨着国家、研究机构、社会公众以及药品生产企业对上市后中药产品再评价日益重视，本研究团队于2011年11月发起了“中药注射剂上市后临床安全性医院集中监测”研究。本研究来源于科技部“重大新药创制”科技重大专项“中药上市后再评价关键技术研究”。该研究最终由全国25家大型三甲综合医院牵头，381家医疗机构共同参与，共有10个中药注射剂品种纳入监测，于2016年全面结题，历时4年多。碟脉灵苦碟子注射液是其中监测品种之一。为了研究者更好地从事中药上市后再评价研究，本文以碟脉灵苦碟子为例，将课题研究前期设计的方案进行解析，以供参考和借鉴。

1 碟脉灵苦碟子注射液药品简介

碟脉灵苦碟子注射液（国药准字号Z20025450）主要成分为苦碟子（抱茎苦荬菜，是一种蒙药），1998年上市，属于我国医保乙类药物。根据其2015年8月更新的说明书可知：该药具有活血止痛、清热祛瘀功能，主要用于瘀血闭阻的胸痹，冠心病，心绞痛，脑梗塞。每支10 mL，静脉滴注，每次10～40 mL，每日1次，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至250～500 mL后使用，14 d为1个疗程。对急性脑梗死患者脑血管有保护作用[1]。药理研究显示该药能够通过清除氧自由基和抗脂质过氧化对脑缺血再灌注损伤有一定的保护作用[2]，扩张冠状血管，改善心肌血氧供应，增加纤维蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成[3-5]。

2 前期研究基础

2.1 文献研究分析简述 2012年3月通过文献检索分别开展了该药的安全性文献分析和有效性文献分析[6-7]。通过对苦碟子注射液发生不良反应（adverse drug reaction，ADR）的22篇报告，24个案例分析发现文献中的不良反应报告均不规范，对于该药发生不良反应的因果关系判断过程不明确，且对于药后不良反应的应对处理也存在不合理现象，此外对于联合用药和患者详细的个体病史信息是否影响了不良反应判断均未见合理分析。这些不规范在很大程度上影响了该药在临床实际应用中发生ADR的真实程度。通过对241篇有效性研究文献分析发现：苦碟子注射液在临床应用中多联合西药使用，以脑血管疾病较多，如脑梗死，其次为心血管疾病，如心绞痛、冠心病等。但也存在超说明书使用情况，如非适应症用药、非静脉滴注、其他溶媒。基于这些文献的二次分析结果可知，虽然在一定程度上这些来自原始的或临床一线的研究或报告可以提供最为直接的用药和安全性信息，但是由于报告过程不规范，研究质量较差，使得证据质量大打折扣，从而使得该药的有效性和安全性评价信息也不够全面。

2.2 前期医院信息管理系统（hospital information system，HIS）数据[8-10]和国家自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）数据分析简述 对来自18家三甲医院使用苦碟子注射液的24 225例数据进行描述分析及关联规则分析发现：苦碟子注射液使用患者年龄主要在46～65岁，男女比例较均衡。多为来自神经科和心血管内科的医保病人。入院当天使用苦碟子注射液的患者比例较多。“胸痹”患者最多，且以“气阴两虚，并瘀”证多见。含“瘀”患者中，以“气滞血瘀”证最多。静脉注射为主，单次用药剂量以10～40 mL为多，用药疗程以1～3 d最多。溶媒以0.9%氯化钠注射液多见。在治疗冠心病时，主要联合硝酸异山梨酯、阿司匹林、桂哌齐特等药物。在治疗脑梗死时，主要联合阿司匹林、胰岛素、桂哌齐特等。HIS数据中苦碟子注射液超说明书使用剂量（根据不同单次使用剂量分为>40 mL组和≤40 mL组）和疗程（根据使用不同疗程分为>14 d组和≤14 d组）对肝肾功能指标变化影响的分析，运用倾向评分加权法发现2组人群肝肾功能指标均无明显差异。针对国家药品不良反应监测中心SRS数据，2009年1月—2012年12月846例碟脉灵苦碟子注射液ADR病例的分析发现：频次最多的前3位ADR为皮疹（111次）、瘙痒（85次）、新生儿白细胞减少（85次）；“一般ADR”为785例，占92.79%，“严重ADR”为62例，占7.33%。虽然前者HIS来自临床真实世界大样本的用药信息分析有样本优势，能够获得该药较为全面的用药信息，以及开展一些探索性的安全性分析，但是由于是回顾性分析，没有实际跟踪所有使用该药人群的动态数据，有时效局限性；另外，HIS数据系统中的数据格式较为固定，由于是临床管理系统，非科研设计之需，因此所涉及变量能满足医学科学研究的需求远远不够。而后者SRS数据虽然纯粹来自该药的ADR数据，由于该数据来源的形式是自发呈报，存在大量低报、漏报和无法获得ADR背景发生率等问题。

因此，通过上述几种证据的收集和分析，本研究发现，为了获得某种药物上市后临床再评价较为全面的信息，需要开展大样本，长期随访的前瞻性研究。

3 研究目的

明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生率，包括已知不良反应发生率、新的不良反应发生率、各ADR症状的发生率和各亚人群的ADR发生率等；明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应临床特征；探讨碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生影响因素；掌握碟脉灵苦碟子注射液临床用药情况。

4 研究计划制定和监测方案论证以及监测实施培训过程

本研究开展初期，除了团队成员开展上述2次研究外，召开方案论证会广泛征集多个领域专家的意见。碟脉灵苦碟子注射液的医院集中监测方案制定始于2011年12月，前后邀请临床专家、药学专家、方法学专家、网络信息、统计学专家召开了6次会议。2012年3月该方案通过伦理委员会审核和美国临床试验注册（注册号NCT01612559），并在2012年4月邀请美国华盛顿大学以及美国FDA相关顾问和专家参与方案审评，做最后完善。为此，本研究还成立了项目的组织管理委员会，即由高层学术专家委员会、数据与安全监查专家委员会、终点事件判读专家委员会共同组成。通過先后召开南北两地启动会，确定了以成都中医药大学附属医院为牵头单位的11家南方片区和以北京中医药大学东方医院为牵头单位的14家北方片区。根据专家意见尽可能对三级医院与二级医院以及住院患者和门诊患者兼顾。要求每个中心建立独立的药品不良反应/事件监测专家委员会，负责本中心监测的相关事务。方案要求本着可疑即报原则，如果在监测期间一旦发生可疑不良反应/不良事件（adverse drug event， ADE），在第一时间填写监测所要求的各种数据采集表之外，还要求临床监测人员上报给当地医院终点事件判读委员会进行ADR因果关系的判读。所有ADR/ADE的判断采取三级评判形式：一级判读由临床一线医生或其所在医院的ADR/ADE专家委员会判读；二级判读由当地医院或牵头单位的ADR/ADE专家委员会判读；三级判读由监测项目的安全性与终点事件专家委员会判读。所采用评判标准为国家食品药品监督管理总局药品安全监管司、国家药品不良反应监测中心2005年9月发布的《药品不良反应报告和监测工作手册》推荐的关联性评价来确定不良事件与药品的关系。整个研究过程的质量控制要求：采取三级质控，一级检查为各监测中心内部核查，设定专职质控负责人，所有调查表均进行核查（自核、他核）和验收；二级监查为牵头单位和企业制定监查计划，按照既定监查频率或有因监查；三级稽查是课题组对一级单位、牵头单位的全面质控，旨在发现和解决项目共性问题。基于上述内容，总课题组就方案的解读、监测过程中注意事项、ADR/ADE判读标准、监测表的填写以及数据采集等对有所参加单位的相关监测人员进行了系列培训。

5 样本量和监测人群

监测人群来自2012年4月—2014年12月的所有监测医院，预估计监测所有使用碟脉灵苦碟子的患者。根据国家食品药品监督管理总局药品评价中心出版的《药品再评价法规及指导原则汇编》技术要求，如果预计的ADR发生率为1/1 000，监测到1例ADR所需要的样本量为3 000例的可能性为95%，考虑到监测期间存在一定失访率，初步估计实际监测3 600例。收集完3 600例病例以后，再按实际监测到的不良反应/事件发生率来估计样本量。按照置信水平a=0.05、容许误差d=0.1%，按照二项分布计算样本量，得出需继续监测的有效病例数。另外，结合国际医学科学组织委员会（CIOMS），有关ADR发生频率及其样本量估算指导，即如果发生率为万分之一，至少需观察3万。本研究该品种的监测例数最低为3万例。

6 研究设计

多中心，大样本，注册登记式医院集中监测（前瞻性单队列研究设计）；同时嵌套巢式病例对照设计。前瞻性巢式病例对照研究的方法，将观察过程中使用碟脉灵苦碟子注射液发生过敏反应的患者作为过敏组，未发生不良反应的患者作为对照组，过敏组和对照组的匹配比为1∶4。匹配因素为：同性别，年龄±5岁，同季节，同药品批次等。

7 监测信息采集

监测期限：结合文献报道不良反应发生时间，监测周期为从开始用药即第1滴药水进入人体开始即密切观察静滴结束后继续监测30 min，观测不良事件发生情况，之后采取医护人员定期检查的方法或由患者主动汇报的方法观察。

所有监测数据的采集，先填写纸质监测表，并及时将纸质数据通过中药上市后临床再评价公共服务平台（http：//www.crpcm.com/），将监测表数据录入到“中药注射剂监测平台”中相应品种数据库中。数据实行双人录入，数据录入员均进行数据库统一培训并制定数据录入规则和管理计划。

患者在监测期间首次用药时需要采集A表和C表信息，当发生ADR或ADE时，需填写B表，当ADR被判定为过敏反应时，需采集生物样本。

A表：患者一般信息，需要监测者填写；B表：药品不良反应/事件信息，当被监测者发生不良反应/事件时填写；C表：HIS，LIS（laboratory information management system）信息，如监测单位具备HIS，LIS系统，则可直接提取数据，如不具备HIS，LIS系统，则需监测者人工填写。

在采取血样前，需要签署知情同意书。每个过敏反应患者的血样，同时匹配4例无不良反应发生患者的血样。每份血样包括以下信息：按照编码原则进行编码标识后装有血样的抽血管；所有抽血患者需在监测表上标注，并将监测表复印件上交总课题组；填写相应的《血清采集信息登记卡》；过敏反应发生后，即刻向总课题组品种负责人电话上报；过敏反应患者尚需要在监测医院检测：三大常规、心电图、肝肾功能；其血样在总课题组检测：免疫球蛋白（IgM，IgG，IgA，IgE）和细胞因子（IL-4，IL-13）等。有关过敏反应判断标准采用美国国立变态反应和感染性疾病研究所（NIAID）与食物过敏及急性全身过敏反应联盟（FAAN）在第2次专题讨论会上制定的急性全身过敏反应的诊断标准[11]。

8 主要监测指标

碟脉灵苦碟子注射液用药患者在监测期间发生的所有不良事件和不良反应。依据原卫生部2011年5月24日发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号），监测者应认真观察患者在住院期间发生的任何不良事件，要求患者如实反映用药后的病情变化，避免诱导性提问。在观察疗效的同时注意观察不良反应或未预料到的毒副作用（包括症状、体征及实验室检查）。无论不良事件是否与试验药物有关均应在观察表中详细记录，包括不良事件出现时间、症状、体征、程度、持续时间、实验室检查指标、处理方法、经过、结果、延长观察时间等，并应详细记录合并用药的情况，以便分析不良事件与试验药物相关性，记录时应签名并注明日期。监测的具体指标如下：①入组时患者基本人口学资料，既往史、个人史、家族史；②使用碟脉灵注射液的用药时间、剂量、用药速度、配伍用药、用药途径、配制药物时间等；③患者使用碟脉灵注射液期间的合并用药等；④ADR/ADE发生情况，如开始时间、临床表现、转归和相应处理及对原患疾病的影响等。

9 偏倚控制、数据管理和统计分析

偏倚控制：制订防漏报机制，根据各监测中心实际情况采取药师牵头、医师牵头或护师牵头模式，通过与医院信息系统数据复核，防止监测人群被漏报，通过专人负责、多重巡检最大程度减少ADR漏报。

数据管理：监测表同步、独立双人录入在线数据库，机器校验和人工核查结合，经过数据清理、标准化后进入统计分析。

统计分析：应用SAS 9.2统计软件进行基于频数与率的描述性分析。正态分布计量资料的描述基于均数、标准差、最小值、最大值，偏态分布计量资料的描述基于中位数、上四分位数和下四分位数、最小值、最大值。分类资料的描述基于频数及百分比。所有的统计检验均采用双侧检验，P<0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。应用SPSS Clementine12.0进行关联规则分析；应用R软件进行影响因素分析，包括基于DMwR程序包进行SMOTE抽样、基于grpreg程序包建立Group LASSO分析模型、基于glinternet程序包进行强分层带交互效应的变量选择。

10 伦理审批及其要求

本监测研究将遵循赫尔辛基宣言（2008年版），国家食品药品监督管理总局印发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》附件2《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，国家医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际导的指南》有关伦理学要求及其他有关药品管理法律法规，公正、尊重人格，力争使被监测者最大程度受益和尽可能避免伤害。本监测采用前瞻性注册登记式医院集中监测，嵌套巢式病例对照设计方法。注册登记式医院集中监测为观察性研究，对被监测者姓名、性别、家庭住址、联系方式、原患疾病等隐私信息保密。监测所用方案和观察表等研究相关资料已通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会批准。对于所提取的HIS，LIS数据，由专业软件工程师在数据处理过程中对其个人信息进行多重加密，从而保护患者隐私。所嵌套的前瞻性巢式病例对照设计采集被监测者血液样本时，需维护被监测者知情同意权这项基本权利，采血之前详细、明确告知被监测者采血的目的、用途、采血方式、采血量以及可能存在的风险等，不干涉被监测者的决定，如果被监测者同意采血，请其签署《血样采集知情同意书》，监测过程技术路线见图1。

11 讨论

2012年欧盟发布的《药物警戒管理规范》（GVP）模块Ⅶ中定义了主动监测，即通过连续的、有组织的计划，确定在既定人群中出现不良事件的完整数量。该定义明确规定了主动监测需要事先制定出详细的监测计划，包括不良事件的收集方案，并通过计划的实施，达到全面、完整收集不良反应的目的。哨点监测、医院集中监测、处方事件监测和注册登记都属于主动监测。这些方法的共同之处在于，一方面通過有组织的人工收集用药患者或出现不良事件结局患者的信息，建立队列，开展分析研究；另一方面信息收集过程中一般对患者的诊疗不进行干预，属于“真实世界研究”的范畴[12]。而早在2007年至2014年美国卫生健康研究与质量管理署（AHRQ）出版的《评估患者结局：注册登记指南》中明确注册登记研究是使用观察性研究设计，从创建、实施和评估有其独特之处。该书特别提出产品安全评估注册登记在设计时应该注意注册登记的规模、纳入人群、随访时间等关键特征，以及临床实际中的一些注意事项，如联合用药。本研究是在密切关注该管理署对于注册登记研究方法学的研究进程中，开展了有关中医药上市后的“产品安全评估注册登记”研究。

本文为国内首次针对如何开展中药上市后主动监测研究的实例分析报告，本团队在设计之初，系统而全面进行了前期准备工作，并在充分结合上市后中药的特色以及国内有关上市后药品监测研究的政策和法规的基础上，吸收了行业内诸多专家的建议和意见，开展了一份开创性的研究工作。经过4年的实践证明，当初的方案设计达到了预设目的，充实了碟脉灵苦碟子上市后再评价的内容，积极响应了2013年国家食品药品监督管理总局为推动药品生产企业开展药品重点监测工作发布的《生产企业药品重点监测工作指南》。该指南内容中强调：药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。药品重点监测主要是观察上市后药品在广泛人群使用情况下的不良反应。

当然，4年多的时间，有关药品上市后再评价方面的研究又有了不少更新和发展。本方案的设计也有一些不尽如人意的地方，如虽然涵盖了25家医院，最后也完成了30 233例监测，但是并非包括所有使用碟脉灵苦碟子注射液的患者，所获得的不良反应发生率也只是基于一定程度、范围、时期的计算。虽然嵌套了巢式病例对照，但是在整个监测过程中，未能成功获取过敏反应病人的血样。虽然也有较为严谨的防漏报措施，但是也不能完全排除一些临床医生人为不报的情况。

总之，基于如此大样本长时期多品种的医院集中监测研究，在国内中医药药物警戒研究领域里是一次创新开拓之举。希望通过所获得的经验和教训能够为以后开展这方面工作的研究者或决策者提供参考和借鉴，进而推动我国中药上市后再评价事业的进程。

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[责任编辑 曹阳阳]