基于注册登记研究的舒血宁注射液治疗脑梗死临床用药特征探析

姜俊杰+谢雁鸣+张寅+张一开+王作明+韩冰

[摘要] 为了解杏雪@舒血宁在真实世界中的用药特征，该研究采用多中心、大样本、注册登记的设计方法，于2012年10月—2015年10月，在全国27家医疗机构中，观察使用舒血宁并诊断为脑梗死住院患者，内容包括患者的一般信息、诊断信息、用药信息。共纳入9 473例脑梗死患者，多数为中老年人，男性略多于女性；合并有冠心病、椎基底动脉供血不足、短暂性大脑缺血等心脑血管疾病；用药天数多数在14 d以内；使用剂量主要是8～20 mL；0.9%生理盐水，5%葡萄糖注射液是主要溶媒；常用的合并用药是奥扎格雷钠注射剂、疏血通注射剂、前列地尔注射剂等抑制血小板聚集和扩张血管药，以及胞二磷胆碱注射剂、依达拉奉注射剂、奥拉西坦注射剂等脑保护剂。以上结果说明，临床上舒血宁用药特征中，除溶媒外，基本遵照说明书使用；合并用药以抗血小板药物为主，对于老年人，应根据患者具体病情酌情选择合并使用的各类抗凝药物，避免不良反应的发生。

[关键词] 真实世界；舒血宁；联合用药

[Abstract] To understand the medication characteristics of Xingxue@Shuxuening solutions in the real world，multi-center，large-sample-size registration design method is adopted in this study. Between October 2012 and October 2015，hospitalized patients in 27 medical institutions who used Shuxuening and diagnosed as cerebral infarction were observed，including their general information，diagnosis information and medication information. Totally 9 473 cases of cerebral infarction were included，with old people as the majority，and males were slightly more men than females；they were complicated with coronary heart disease，vertebrobasilar artery insufficiency，transient brain ischemia and other cerebrovascular diseases；the medication duration was mostly within 14 days；the dosage was mainly 8-20 mL；0.9%NS，5%GS were the main solvent；commonly used drug combination was Ozagrel sodium injection，Shuxuetong injection，Alprostadil injection and other medicines for inhibiting platelet aggregation and blood vessel dilatation，and Cytidine diphosphate choline injection，Edaravone injection，Oxiracetam injection and other brain protective agents. The above results indicate that the clinical medication characteristics of Shuxuening are basically consistent with the package insert，except for the solvent；combined medicine is dominated by antiplatelet drugs；for old patients，various anticoagulant drugs shall selected according to their specific conditions to avoid the occurrence of adverse reactions.

[Key words] real world；Shuxuening；drug combination

doi：10.4268/cjcmm20162407

杏雪@舒血寧注射液（以下简称“舒血宁”）的成分是银杏叶提取物，功能是扩张血管、改善微循环，可用于缺血性心脑血管疾病，冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。用法用量是“肌肉注射，每次2～4 mL，每日1～2次；静脉注射每日20 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL或500 mL溶解”。而临床上，可能存在不符合说明书用药的现象，并且，对于上述心脑血管疾病等众多常见慢性病，很难采用1种药品实现全部治疗目的，联合用药现象在真实世界中普遍存在，并成为中药上市后再评价中的重要内容[1]。基于此，为了解真实世界中舒血宁治疗脑梗死的用药特征，本研究采用前瞻性、大样本注册登记研究，观察舒血宁的用药特点，为临床用药提供参考依据。

1 方法

1.1 研究设计

本研究采用多中心、大样本、注册登记研究的设计方法。

1.2 研究机构

本研究在全国共设有27家医疗机构，其中，北京中医药大学东方医院为负责单位，其余26家为参加单位，包括首都医科大学附属复兴医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、哈尔滨二四二医院、石家庄市中医院、湘西土家族苗族自治州人民医院、四川省肿瘤医院等。

1.3 研究对象

2012年10月—2015年10月，在研究机构使用舒血宁并诊断为脑梗死的住院患者。各研究机构所使用的舒血宁是由黑龙江珍宝岛药业有限公司生产的不同批次产品。

1.4 研究周期

用药期间全程观察。

1.5 研究内容

本研究采用纸质CRF表，对使用舒血宁的患者收集以下信息。①一般信息：包括性别、年龄等；②诊断信息：包括西医诊断、中医诊断、合并疾病；③用药信息：包括舒血宁的使用方式、用药天数、剂量、溶媒、溶媒用量、注射室温、配液放置时间、注射持续时间、滴速；④联合用药信息：合并用药名称、注射前后是否冲管、注射前后是否更换输液器等。

1.6 质量控制和数据管理

1.6.1 质量控制 质量控制主要从以下9个方面实施：研究中心、研究人员、研究进度、原始文件、电子数据、档案管理、质量管理。其中，原始文件和电子数据是质量控制的重要内容。原始文件方面主要是监测表的检查，与原始病历对照溯源，并要求具备规范性、及时性、准确性、真实性。电子数据要求在病例报告表填写结束后的1周内上传，并与纸质病例报告表内容一致。

1.6.2 数据管理 本研究的数据采集工具是病例报告表。建立了专有网络平台数据库，网址为www.crpcm.com。采用独立双人双份数据录入的形式，由计算机执行差异校验功能，并解决录入间的不一致。数据的现场核查是核对源数据（住院病历）与监测表或电子数据的一致性。在收集数据结束之后，对所有数据进行整体核查，包括清楚重复数据、修改错误数据和名称不标准的数据，继而，锁定数据库，用于统计分析。

1.7 统计方法

对于计数资料，采用描述方法分析频数及百分比；对于计量资料，采用分段描述频数和百分比的方式，Excel辅助作图。对于联合用药数据分析，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 12.0软件对数据进行关联分析，寻找各种药物之间的相关性。

2 结果

2.1 脑梗死患者一般信息

本研究共收集9 473例脑梗死患者。其中，性别缺失50例，男性5 144例，女性4 279例，男性略多于女性。年齡分布中，中老年人偏多，平均年龄（66.49±12.55）岁，见表1。

2.2 脑梗死患者诊断信息

2.2.1 西医诊断 由于1名患者可能有多个诊断信息，因此，9 473例患者中，西医诊断共12 648条，前10位西医诊断见表2。

由上表可知，使用舒血宁的脑梗死患者西医诊

断以冠心病、椎基底动脉供血不足、短暂性大脑缺血等心脑血管疾病为主。

2.2.2 合并疾病 9 473例脑梗死患者共有19 462条合并疾病信息，前10位合并疾病分布见表3。

由上表可知，脑梗死患者的合并疾病多患有高血压、糖尿病、高脂血症等基础性疾病。

2.3 舒血宁用药特征

2.3.1 用药天数 舒血宁治疗脑梗死的用药天数分布见表4，用药天数多数在14 d以内。

2.3.2 单次用药剂量 舒血宁有肌肉注射和静脉滴注2种用法，9 473例使用舒血宁的脑梗死患者中，仅有4例是肌肉注射，剂量分别是20，20，15，5 mL，其余均是静脉滴注，其单次用药剂量分布见表5，主要使用剂量是8～20 mL，占97.67%。平均用药剂量是（19.06±3.6） mL。静脉单次用药剂量分布见表5。

2.3.3 溶媒 使用溶媒种类分布见表6，可见临床上，0.9%生理盐水（NS），5%葡萄糖注射液（GS）是舒血宁的主要溶媒。溶媒用量见表7，多数是≤250 mL。

2.3.4 浓度 本研究将浓度做如下定义：浓度=药物剂量/溶媒用量，包括常规浓度、较高浓度、高浓度。将药物剂量与溶媒用量均符合说明书用量的定义为标准浓度，那么，常规浓度≤标准浓度，即浓度≤20/250；较高浓度指比说明书浓度高1倍以内的，即20/250≤浓度≤40/250；高浓度指比说明书浓度高1倍以上的，即>40/250。9 473例脑梗死患者中，使用的舒血宁浓度分布见表8，常规浓度占68.68%。

2.4 舒血宁联合用药特征

2.4.1 合并用药 合并用药指舒血宁与1种药物联合使用的情况。9 743例使用舒血宁的脑梗死患者共使用合并用药19 012例次，前10位合并用药名称、药理作用见表9，10。

2.4.2 舒血宁合并用药关联性综合分析 在临床中，由于舒血宁的合并用药并非仅有1种，常与多种中药或西药联合使用。因此，基于舒血宁的所有合并用药数据，使用Clementine12.0软件绘制舒血宁合并用药名称关联规则图以及合并用药药理作用图，见图1。该图从舒血宁复杂合并用药的关系中寻找规律，采用线段的粗细表示合并用药关联的强度，越粗的线段表示合并使用的频次越高。由图1可知，舒血宁最常用合并用药组合是奥扎格雷钠注射剂与胞二磷胆碱注射剂、前列地尔注射剂与长春新汀注射剂。

3 讨论

3.1 舒血宁治疗脑梗死的临床用药特征分析

本研究在临床真实世界中，收集使用舒血宁的脑梗死患者9 473例，该部分患者舒血宁的用药特征主要是：单次用药剂量是8～20 mL的9 228例，占97.67%；溶媒种类中，使用0.9%NS的5 433例，占57.47%，使用5%GS的3 852例，占40.75%；溶媒用量≤250 mL的占99.89%，其余均是250～500 mL。舒血宁说明书中的用法用量是：“肌肉注射，每次2～4 mL，每日1～2次；静脉注射每日20 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL或500 mL溶解”。由此可知，临床中舒血宁的单次使用剂量、溶酶用量绝大多数是遵照说明书进行的。关于溶媒种类，说明书中仅要求5%GS，未提及0.9%NS，但临床中，存在使用0.9%NS的情况，且占一定的比例，频率略高于5%GS。这可能是患者的具体病情决定的，如患者血糖偏高，不适宜使用GS等。

3.2 舒血宁治疗脑梗死联合用药特征分析

从本研究结果可知，舒血宁的合并用药中，主要是具有抗血小板聚集和扩张血管作用的奥扎格雷钠注射剂、疏血通注射剂、前列地尔注射剂、参芎注射剂、长春西汀注射剂，占24.05%，其次是依达拉奉注射剂、奥拉西坦注射剂、脑蛋白水解物注射剂、小牛血清去蛋白注射剂的脑保护剂，占12.86%。另外，从舒血宁合并用药关联规则图可知，舒血宁常用的合并用药组合是奥扎格雷钠注射剂与胞二磷胆碱注射剂、前列地尔注射剂与长春新汀注射剂。因此，合并用药中，抗凝药物占比较大。因为抗凝药物的叠加可能导致出血[2]，所以需要特别注意安全性问题。并且，本研究结果显示，脑梗死患者中，老年人偏多，平均年龄（66.49±12.55）岁，合并有冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症等疾病，需要抗凝治疗。但老年人特殊的生理情况决定临床上使用抗凝治疗时要慎重。如老年人的肝肾功能减退，肝脏内的CYP3A4酶活性降低，肾小球滤过率降低；胃肠道pH降低，胃肠道血流量减少，胃排空时间延长，胃肠道吸收面积减少等，这些原因致使老年人口服或静脉用药的药代动力学过程发生改变[3]，因此，需结合病情及患者自身情况制定个体给药方案，尽量避免过度使用抗凝药物。

[参考文献]

[1] 谢雁鸣，王连心，王永炎.临床联合用药机制研究的探讨[J].中国中药杂志，2014，39（18）：3424.

[2] 王轶，孙佩男，施孝金. 抗凝药物及其不良反应[J].上海医药，2013，34（17）：19.

[3] 黄震华.老年人抗血小板、抗凝溶栓治疗的疗效和安全性[J].中国新药与临床杂志，2014，33（1）：22.

[责任编辑 曹阳阳]