复方丹参滴丸对扩张型心肌病患者心功能和MMP-9的影响

赵文胜 石慧 徐露露 蒋珍妮*

复方丹参滴丸对扩张型心肌病患者心功能和MMP-9的影响

赵文胜 石慧 徐露露 蒋珍妮*

目的观察复方丹参滴丸对扩张型心肌病心力衰竭患者的辅助治疗效果。方法将扩张型心肌病心功能Ⅲ级的患者随机分为对照组和观察组，每组各35例。观察组在抗心衰标准药物治疗基础上加用复方丹参滴丸，90d后进行疗效对比评定，观察两组心功能、射血分数、6min步行试验和MMP-9的变化。结果治疗后两组各项指标较治疗前均有明显改善（P<0.01），两组除临床疗效和MMP-9有显著性差异外，余结果差异无统计学意义（P>0.05）。结论复方丹参滴丸配合标准抗心衰药物能明显缓解扩张型心肌病心力衰竭患者的症状；复方丹参滴丸组与对照组比较可以改善心肌纤维化，可能与MMP-9降低有关，确切机制值得进一步探讨。

心力衰竭 复方丹参滴丸 辅助治疗

扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM），是以左心室扩大伴收缩功能障碍为典型特征的心肌病［1］，临床表现为持续进展的心力衰竭，各型心律失常和猝死。心肌纤维化和心室重构是心力衰竭发生发展的基本病理改变［2］。心肌中基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）及其金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）在调节心肌细胞外基质的更新起着重要的作用［3］。MMPs表达和活性增加，TIMPs抑制作用的减弱对病理状态下心室重构具有重要作用，是心衰进展的推动力量之一。复方丹参滴丸由丹参、三七和冰片组成，具有活血化瘀、理气止痛之功效，用于气滞血瘀的胸痹，缓解患者胸闷症状。本资料观察扩张型心肌病心力衰竭患者70例，研究复方丹参滴丸对扩张型心肌病患者心功能和基质金属酶的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月至10月确诊为扩张型心肌病伴胸闷者70例，其中男40例，女30例；年龄46~65岁，平均年龄55.6岁。按照美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级标准均为Ⅲ级。排除严重肝肾等重要脏器疾病；心功能Ⅳ级；植入性器械治疗；合并有内分泌系统，造血系统等严重疾病；过敏体质及多种药物过敏者。所有观察对象均签署知情书，研究经浙江大学附属第二医院医学伦理委员会批准同意。随机将患者分为观察组和对照组，每组各35例（男20例，女15例）。两组的基线资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 给药方法 两组均给予标准的慢性心力衰竭药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂螺内酯、利尿剂，部分患者每日使用地高辛0.125mg。观察组在对照组的基础上加用复方丹参滴丸（天津天士力制药有限公司生产），使用方法：3次/d，10粒/次，连续使用90d。

1.3 观察指标及测定方法 6min步行试验：患者步行6min后，测量患者步行距离。左心室射血分数测定：应用IE Elite彩色多普勒超声诊断仪，治疗前、治疗后对观察对象进行超声检查。患者取左侧卧位，用改良Simpson法计算左室射血分数（LVEF），测量值取3个心动周期的平均值。MMP-9和TIMP-1测定：治疗前、治疗后留取患者静脉血5ml，2400r/min离心10min，分离血清，于-20℃保存。采用双抗体夹心ELISA法（武汉博士德生物工程有限公司）测定MMP-9和TIMP-1水平，按照试剂盒操作说明测定。

1.4 疗效判定标准 参照2015年视频药品监管总局颁发《中药新药临床研究一般原则》，主要疗效指标判定标准按NYHA分级方法评定心功能疗效。显效：心衰基本控制或心功能提高≥Ⅱ级；有效：心功能提高Ⅰ级，但不及Ⅱ级者；无效：心功能提高不足Ⅰ级者；恶化：心功能恶化≥Ⅰ级。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较 见表1。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后心功能及运动耐量比较 见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标及运动耐量（±s）

表2 两组治疗前后心功能指标及运动耐量（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.01

参数观察组（n=35）对照组（n=35）治疗前治疗后治疗前治疗后LVEF（%）36.66±2.7044.80±4.62*36.78±2.6044.08±3.56* 6min步行试验（m）418.05±42.60510.03±50.21*415.34±57.02508.54±45.76*

2.3 两组MMP-9和TIMP-1含量变化的比较 见表3。

表3 两组治疗前后MMP-9和TIMP-1比较［ng/ml，（±s）］

表3 两组治疗前后MMP-9和TIMP-1比较［ng/ml，（±s）］

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05

观察组（n=35）对照组（n=35）治疗前治疗后治疗前治疗后MMP-9260.5±41.97172.1±40.56*#260.2±43.52192.1±42.81* TIMP-12.7±0.243.1±0.28*2.8±0.313.1±0.29* MMP-9/TIMP-194.9±74.4054.7±44.46*95.5±22.3262.4±18.11*

2.4 安全性分析 治疗期间观察组未发生明显不良反应，患者均能耐受，无脱落病例，未观察到毒副作用。

3 讨论

DCM患者经标准抗心衰治疗，病程延长，但心力衰竭反复发作，甚至演变成顽固性心力衰竭，严重影响患者的生存质量，是我国心脏移植的最常见原因［4］。本观察组患者在标准抗心衰治疗基础上加复方丹参滴丸3个月，胸闷明显改善，有效率达94.3%；LVEF和6min步行试验均较治疗前显著改善，虽与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），有改善提高的趋势，提示复方丹参滴丸能有效缓解心衰症状。

近年来，越来越多的研究表明：部分DCM患者可以发生“左心室逆重构（LVRR）”表现为LVEF提高，伴或不伴LVEDD缩小［5-6］。胶原合成和降解是心室重构过程的重要环节，调节其降解的主要酶系为MMPs。内源性MMPs抑制性调控丧失，MMPs表达增加和激活，TIMPs抑制作用减弱，导致MMPs/TIMPs平衡失调［3］。MMP-9是MMPs家族成员之一，主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，相应的TIMPs为TIMP-1，MMP-9过度激活，MMP-9/TIMP-1比例过大，心脏就会扩张。本资料发现，心功能改善后，MMP-9表达下降，MMP-9/TIMP-1比例减小。观察组应用复方丹参滴丸后，与对照组比较MMP-9下降更明显。

复方丹参滴丸在复方丹参片基础上采用现代制剂技术研制而成的新型滴丸，具有直接扩张冠状动脉血管，降低心肌氧耗量，清除氧自由基，改善血管内皮等诸多功效。主方丹参具有活血凉血，祛瘀止痛，安神除烦等功效；化学成分有脂溶性丹参酮和水溶性丹参素。动物实验证实：丹参可调节MMPs/TIMPs系统，抑制胶原合成，减轻心肌纤维化。

因复方丹参滴丸含有冰片，可能会发生胃黏膜损伤的不良反应。本资料显示，服用复方丹参滴丸无其他严重药物不良反应。在常规治疗基础上辅以复方丹参滴丸有助于DCM患者调节MMPs/TIMPs，改善心室重构，进一步提高临床疗效。由于本资料应用病例数较少，且观察时间不长，待更多临床实践加以证实和深入研究探讨确切机制。

［1］ Jefferies JL,Towbin JA.Dilated Cardiomyopathy.Lancet, 2010, 375(9716):752-762.

［2］ 池瑞芳,田晶,李保,等.心肌细胞自噬在心室重构中的作用.中华心血管病杂志,2015,43(3):285-288.

［3］ Voloshenyuk TG,Gardner JD.Estrogen improves TIMP-MMP balance and collagen distribution in volume-overloaded hearts of ovariectomized females.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2010, 299(2):R683-693.

［4］ 宋来凤.阜外医院400例心脏移植的临床病理学表现的启示.中国循环杂志,2015,30(3):204-205.

［5］ Gupta A,Goyal P,Bahl A.Frequency of recovery and relapse in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy on guidelinedirected medical therapy.Am J Cardiol,2014,113(7): 1087-1092.

［6］ Arad M, Nussbaum T, Belchman I, et al. Prevalence and clinical predictors of reverse remodeling in patients with dilated cardiomyopathy. Isr Med Assoc J, 2014,16(7): 405-411.

ObjectiveTo observe the clinical effect of compound Danshen dripping pill on treating chronic heart failure of dilated cardiomyopathy（DCM）.Methods70 CHF patients with NYHA heart function classifi cation for grade Ⅲ were randomly divided into control group and study group with 35 cases in each group. The control group was given standard anti-heart failure drug therapy while the study group was treated with compound Danshen dripping pill on the basis of standard anti-heart failure drug therapy. The changes of cardiac function, ejection fraction, 6min walking test and MMP-9 in two groups were evaluated on 90 days after treatment.ResultsAfter treatment，two groups’ indicators were obviously improved（P<0.01）；There was signifi cant difference between the two groups in clinical effi cacy and MMP-9（P<0.05）,while others showed no signifi cant difference（P>0.05）.ConclusionCompound Danshen dripping pill combined with routine anti-heart failure drug therapy can alleviate the symptoms of chronic heart failure patients. Study group can improve myocardial fi brosis compared with the control group may be associated with reduced MMP-9 and the mechanism is worthy of further study.

CHF Compound Danshen dripping pill Adjuvant treatment

浙江省教育厅基金（Y200908971）

310003 杭州市红十字会医院（赵文胜）

310009 浙江大学附属第二医院（石慧 蒋珍妮）

310053 浙江省中医药大学第二临床学院（徐露露）*通信作者