经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗肝癌TACE术后复发的疗效观察

林福煌，林碧泉，吴宁，李斯锐，陈峰，陈美丹

(海南省人民医院放射介入科，海南海口570311)

经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗肝癌TACE术后复发的疗效观察

林福煌，林碧泉，吴宁，李斯锐，陈峰，陈美丹

(海南省人民医院放射介入科，海南海口570311)

目的观察经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗肝癌肝动脉化疗栓塞术(TACE)术后复发的临床疗效。方法选取2010年1月至2015年12月海南省人民医院放射介入科收治的120例TACE术后复发患者为研究对象，按随机数表法分为对照组(TACE重复治疗组)60例和观察组(经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗组)60例，比较两组中不同分期患者的临床总有效率、不同时间的复发率、治疗前后的血清复发相关指标[血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)及其他复发相关指标]。结果观察组中Ⅱ期及Ⅲ期患者的临床总有效率分别为95.00%和80.00%，高于对照组的77.50%和45.00%，不同时间的复发率均低于对照组，治疗后的血清复发相关指标(VEGF、MMP及其他复发相关指标)均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且观察组患者治疗后的不良反应较轻。结论经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗肝癌TACE术后复发及肿瘤复发相关指标的控制效果较好，具有很好的应用价值。

经皮穿刺瘤内注入；乳剂；肝癌；肝动脉化疗栓塞术；复发

肝癌由于起病隐匿发现时大多数已是中晚期，失去手术治疗的机会，经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成为常用于治疗中晚期肝癌的重要方法之一。TACE治疗肝癌近期疗效明显，远期疗效不理想，主要原因之一是肿瘤介入治疗栓塞不彻底，肿瘤内碘油沉积不完全，最终导致肿瘤的复发。目前，以TACE治疗为主的治疗方式在肝癌术后复发方面研究相对较多[1-2]，而经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗作为一种疗效肯定的治疗方式，在肝癌TACE术后复发治疗作用方面的研究相对不足[3-4]。因此，我们选用肝癌TACE术后复发的患者采用经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗并观察其疗效，取得了很好效果，结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年1月至2015年12月期间于海南省人民医院放射介入科进行治疗的120例TACE术后复发患者为研究对象，按随机数表法分为对照组(TACE重复治疗组)60例和观察组(经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗组)60例。纳入标准：参照《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》的标准[5]。排除标准：(1)患者肝功能Child-Pugh分级为C级；(2)合并其他心、脑、肺、肾功能不全患者；(3)合并有大量腹水；(4)患者肿瘤位于胆囊窝或靠近膈顶的患者。

1.2 方法观察组患者采用经皮经肝穿刺瘤内注入乳剂治疗，采用超声或DSA三维CT进行定位，2%利多卡因5 mL于穿刺点进行局部麻醉，选用21 G穿刺针经皮经肝穿刺至肿瘤内，首先进行抽吸观察有无回血或胆汁等情况，并确定穿刺针是否在肿瘤碘油缺损区内，然后多点注入碘油化疗乳剂。化疗乳剂的制备：碘化油5～10 mL+吡柔比星30～40 mg+洛铂30～40 mg+重组人血管内皮抑制素30 mg。其中在注入乳剂过程中感觉阻力较大时更换针点进行注射，对于存在坏死液化的组织区域，首先将液体抽吸出之后再进行注射治疗，尽可能注入乳剂使肿瘤缺损区碘油充填浓密后结束治疗。而对照组患者采用重复的TACE治疗，采用改良Seldinger法经股动脉穿刺插管分别行腹腔动脉、肠系膜上动脉造影，了解肿瘤病灶大小、数量及供血动脉情况，然后超选择性插管至供血动脉注入碘油化疗乳剂。用药方案：碘化油5～12 mL、吡柔比星30～40 mg、洛铂30～40 mg、重组人血管内皮抑制素30 mg，最后用明胶海绵颗粒栓塞供血动脉。所有患者术后给予镇痛、抑酸、护肝、对症支持等治疗，两次治疗间隔4～6周，治疗2～3次为一个疗程。疗程结束后将两组中不同分期患者的临床总有效率、不同时间的复发率、治疗前后的血清复发相关指标[血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)及其他复发相关指标]进行分别统计与比较。

1.3 检测方法采集对照组和观察组的外周空腹静脉血进行检测，于治疗前和治疗疗程结束后4周、8周及12周各采集1次血液标本，血标本采集量为5.0 mL，于采集后的30 min内送检，将其采用离心机进行离心，离心速度为3 000 r/min，离心时间为5 min，离心半径为10 cm。离心后取上清液进行检测，即VEGF、MMP及其他复发相关指标，其中VEGF包括VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D，MMP包括MMP-2、MMP-9及MMP-13，其他复发相关指标为甲胎蛋白(AFP)、sEC及骨桥蛋白(OPN)，上述指标的检测方法均为酶联免疫法，并将检测结果分别统计与比较。

1.4 观察指标观察两组患者疗程结束后4周、8周及12周VEGF、MMP、AFP、sEC和OPN指标；治疗后4周检查上腹部CT；观察不良反应情况。

1.5 疗效评价临床疗效以肝脏增强CT进行评价：肿瘤病灶内及周边无影像增强病灶情况为完全缓解；肿瘤病灶内及周边增强区域减少在1/2以上为部分缓解；肿瘤病灶内及周边增强区域减少不足1/2或增大在1/4以内为疾病稳定；肿瘤病灶内及周边增强区域增大范围为1/4以上为疾病进展[6]。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数× 100%。

1.6 统计学方法应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组内及组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较两组患者的性别、年龄、肿瘤直径、分型、肿瘤分期及肝功能Child-pugh分级等数据差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基本资料比较

2.2 两组中不同分期患者的临床总有效率比较观察组中不同分期患者的临床总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组中不同分期患者的临床总有效率比较[例(%)]

2.3 两组患者不同时间的复发率比较观察组中不同分期患者治疗后3个月、6个月、9个月及12个月的复发率均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.4 两组患者治疗前后的血清VEGF相关指标比较治疗前两组患者的血清VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D水平差异无统计学意义(P＞0.05)，而治疗后4周、8周及12周观察组的血清VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D水平均显著低于对照组，并且观察组治疗后的检测结果均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表3 两组患者不同时间的复发率比较[例(%)]

2.5 两组治疗前后的血清MMP相关指标比较治疗前两组患者的血清MMP-2、MMP-9及MMP-13水平差异无统计学意义(P＞0.05)，而治疗后4周、8周及12周观察组的血清MMP-2、MMP-9及MMP-13水平均显著低于对照组(P＜0.05)，并且观察组治疗后的检测结果均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

2.6 两组患者治疗前后的血清其他复发相关指标比较治疗前两组患者的血清AFP、sEC及OPN水平差异无统计学意义(P＞0.05)，而治疗后4周、8周及12周观察组的血清AFP、sEC及OPN水平均显著低于对照组(P＜0.05)，并且观察组治疗后的检测结果均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表4 两组患者治疗前后的血清VEGF相关指标比较

表4 两组患者治疗前后的血清VEGF相关指标比较

注：与对照组比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05。

组别对照组VEGF-D(pg/mL) 1998.72±256.73 1575.82±204.63 1235.65±180.72 1032.72±124.75 1998.65±255.46 1173.63±165.35ab845.65±102.72ab610.72±84.69ab例数60观察组60时间治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周VEGF-A(pg/mL) 185.65±17.63 168.98±15.68 145.25±14.87 130.71±12.75 185.72±17.57 141.84±14.66ab118.76±12.63ab101.56±11.35abVEGF-C(pg/mL) 492.62±51.63 454.74±41.84 372.62±34.65 265.75±29.72 492.73±50.97 305.65±33.73ab239.87±28.87ab202.52±24.64ab

表5 两组患者治疗前后的血清MMP相关指标比较

表5 两组患者治疗前后的血清MMP相关指标比较

注：与对照组比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05。

组别对照组例数60观察组60时间治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周MMP-2(µg/L) 215.65±22.34 184.63±19.87 165.65±18.20 133.64±15.72 215.72±21.45 155.85±17.84ab121.61±14.35ab102.75±12.56abMMP-9(µg/L) 342.52±33.63 298.98±30.15 256.26±23.31 236.72±20.54 342.60±32.57 253.64±22.53ab207.87±19.35ab195.65±18.64abMMP-13(µg/L) 251.60±22.73 156.76±15.72 123.63±12.54 104.68±10.21 251.78±21.84 108.98±11.35ab92.72±7.66ab75.65±6.73ab

表6 两组患者治疗前后的血清其他复发相关指标比较

表6 两组患者治疗前后的血清其他复发相关指标比较

注：与对照组比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05。

组别对照组例数60观察组60时间治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周治疗前治疗后4周治疗后8周治疗后12周AFP(ng/mL) 342.62±41.68 201.51±30.36 136.26±15.25 105.35±10.77 342.70±40.99 112.63±13.78ab88.25±8.76ab63.53±6.73absEC(ng/mL) 2563.71±223.64 2478.45±215.65 2343.15±198.98 2152.65±184.65 2570.24±222.78 2034.79±201.61ab1925.18±175.75ab1842.65±161.69abOPN(ng/L) 95.95±8.63 88.24±7.71 81.63±6.65 69.84±6.18 95.99±8.54 70.25±6.32ab63.63±5.45ab57.34±4.61ab

2.7 两组患者的毒副反应及并发症比较观察组患者治疗后多诉穿剌部位轻度疼痛，1～2 d缓解，大多患者治疗后发热(体温37.5～38.5℃)和肝功能轻度损害等，给予退热、护肝治疗，5～7 d基本恢复正常。在整个治疗过程中均未出现肿瘤破裂、胆汁漏、腹腔内出血、腹膜炎、血气胸及针道种植转移等严重并发症。

3 讨论

原发性肝癌是临床常见及危害极大的恶性肿瘤之一[7]，由于肝癌起病隐匿，患者就诊时大多数已属中晚期，能手术切除治疗的患者较低。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)成为治疗中晚期肝癌患者最为重要的治疗方法之一[8-9]，研究显示：单纯TACE治疗效果仍不太令人满意，存在较大的不足是肝癌患者TACE治疗后肿瘤内碘油沉积不完全或有缺损，也就是导致肿瘤复发的主要因素之一[10-11]。因此，对于肝癌TACE术后复发的治疗及控制成为临床研究的重点。此外，临床中与肝癌TACE术后复发相关的研究结果显示：VEGF及MMP等相关指标也是与肿瘤复发密切相关的，其与肿瘤病灶生长、增殖过程中的血管形成及基底膜溶解等有较强的关系[12-15]。AFP、sEC及OPN也是肝癌复发的重要相关指标，其对于肿瘤的复发甚至侵袭转移等有较强的关系，在复发肝癌患者的血液中也呈现高表达状态。因而我们采用通过对肝癌血清复发相关指标的检测，来判断经皮穿剌瘤内注入乳剂治疗肝癌TACE术后复发的临床效果及有无再复发和转移。对于肝癌TACE术后复发的治疗方式选择，如有射频消融治疗、微波治疗、粒子植入治疗等，治疗效果不一，优缺点各异。另外经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗也是其中方法之一，是在X线透视或超声引导下经皮经肝穿剌至肿瘤病灶内或碘油缺损区多点注入碘油化疗药物乳剂直到肿瘤病灶内碘油充填完整，在治疗的针对性方面更具有优势[16-17]。

本研究中我们选用经皮穿刺瘤内注入乳剂来治疗肝癌TACE术后复发的患者，通过影影像学检查和检测血清复发相关指标来比较和分析其临床疗效，并与采用重复TACE治疗的对照组进行比较，研究结果显示经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗肝癌TACE术后复发的患者中在不同分期患者的临床总有效率相对更高，不同时间的复发率也相对更低，同时患者治疗后的血清复发相关指标(VEGF、MMP及其他复发相关指标)表达水平相对更低。我们分析可能与以下因素有关：采用重复多次的TACE治疗，由于导管导丝、对比剂及化疗药物等剌激导致供血动脉纤细、狭窄或甚至闭塞，并形成侧支血管供血，这些因素均导致超选择性插管困难或遗漏侧支供血动脉，导致肿瘤内碘油乳剂沉积不完全而影响治疗效果或复发；而观察组患者的治疗不需要考虑侧支血管供血，只针对肿瘤病灶碘油沉积缺损区的穿刺，进行多点、多区域注入碘油乳剂，直到碘油乳剂充填完整，对于肿瘤栓塞治疗的作用更为彻底，从而提高治疗的效果，减少肿瘤复发和转移[18-20]。另外经皮穿剌瘤内注入乳剂治疗的毒副反应主要表现为穿剌部位轻度疼痛、低热、恶心呕吐、肝功能轻度损害等，不良反应低，仅需对症治疗。

综上所述，我们认为经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗肝癌TACE术后复发的临床疗效优于重复的TACE治疗，对于肿瘤复发相关指标的控制效果也较好；另外经皮穿刺瘤内注入乳剂治疗技术相对简单，器材也相对简单低廉，也是值得推广应用。

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Effect of percutaneous intratumoral injection of emulsion in the patients with postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.

LIN Fu-huang,LIN Bi-quan,WU Ning, LI Si-rui,CHEN Feng,CHEN Mei-dan.Department of Interventional Radiology,Hainan Provincial People's Hospital, Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe and study the clinical effect by percutaneous intratumoral injection of emulsion in the patients with postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization(TACE).MethodsOne hundred and twenty patients with postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after TACE in our hospital from January 2010 to December 2015 were selected as the research objects,which were randomly divided into control group(treated by TACE repeatedly,60 cases)and observation group(treated by percutaneous intratumoral injection of emulsion,60 cases)according to the digital table method.Then the total effective rates of different stages,recurrence rates at different time,serum recurrence related indexes(vascular endothelial growth factor [VEGF],matrix metalloproteinase[MMP]and other recurrence related indexes)before and after the treatment of two groups were respectively analyzed and compared.ResultsThe total effective rates of observation group with stageⅡand stageⅢwere 95.00%and 80.00%,which were higher than 77.50%and 45.00%of control group,and the recurrence rates at different time were all lower than those of control group.The serum recurrence-related indexes(VEGF, MMP and other recurrence-related indexes)after the treatment were all significantly lower than those of control group (P＜0.05),and adverse reactions in the observation group after the treatment were less than those of the control group. ConclusionPercutaneous intratumoral injection of emulsion results in good effect in controlling postoperative recurrence and tumor recurrence-related indexes of patients with hepatocellular carcinoma after TACE.

Percutaneous intratumoral injection;Emulsion;Hepatocellular carcinoma;Transcatheter arterial chemoembolization;Recurrence

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.012

R735.7

A

1003—6350（2017）15—2451—04

2017-03-28)

海南省医药卫生科研项目(编号：14A210248)；海南省社会发展科技专项基金项目(编号：2015SF02)

林福煌。E-mail：linfuhuang1977@163.com