微生态制剂对功能性腹泻的Meta分析

刘晓玢，周永健，2

(1.广州医科大学附属市一人民医院内科，广东广州511458；2.广州消化疾病中心，广东广州511458)

微生态制剂对功能性腹泻的Meta分析

刘晓玢1，周永健1，2

(1.广州医科大学附属市一人民医院内科，广东广州511458；2.广州消化疾病中心，广东广州511458)

目的系统研究微生态制剂对功能性腹泻的临床疗效。方法计算机检索自2000年1月至2016年6月PubMed、荷兰医学文摘数据库(Embase)、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国万方数据库等数据库，纳入探讨有关微生态制剂对功能性腹泻临床疗效的随机对照研究。采用Review Management 5.3软件进行文献质量评价、资料提取与Meta分析。结果共纳入6个随机对照临床研究(n= 811)。6个文献均采用有效率进行临床疗效评价，通过Meta分析研究，结果提示，与常规治疗相比，微生态制剂能够相对提高患者的临床有效率，差异有统计学意义(OR=4.90，95%CI 3.10～7.73，P=0.00＜0.05)。漏斗图结果显示，图形显示左右不对称，因而存在一定的发表性偏倚情况。结论现有研究表明，微生态制剂能够提高功能性腹泻患者的临床疗效，但尚缺乏大样本量随机对照研究数据。

微生态制剂；功能性腹泻；Meta分析

功能性腹泻是临床常见的消化系统疾病，其以持续松散或水样便为典型特征，且大多不伴有腹痛，存在反复发作与迁延难愈的特点[1]。目前其发病机制尚未阐明，西医治疗主要以对症支持为主，缺乏特效有针对性药物治疗[2]。微生态制剂是目前消化系统研究的重点热点，研究认为其能显著调节微生态失调，提高宿主健康水平与代谢功能[3]。目前临床应用的微生态制剂主要以双歧杆菌、乳酸杆菌等具有生理活性的单用或多联制剂为主[4]。为此，通过Meta分析研究微生态制剂对功能性腹泻的疗效，为探讨治疗功能性腹泻提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与检索策略语种为中文、英文，方法：采用检索词进行检索。其中中文检索词为“微生态制剂、功能性腹泻”等；而英文检索词则为“Probiotics”，“Functional diarrhea and so on”。计算机检索自2000年1月至2016年6月PubMed、荷兰医学文摘数据库(Embase)、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国万方数据库等数据库。检索有关微生态制剂对功能性腹泻的随机对照文献研究。

1.2 诊断标准参考罗马委员会发表的《罗马Ⅲ诊断标准》关于“功能性腹泻”的内容[5]：临床以松散便或水样便为主，每天3次以上，不伴有明显腹痛或者不适，症状至少出现6个月；血常规检查白细胞及中性粒细胞正常。

1.3 纳入标准研究类型为临床随机对照试验，有或没有盲法均可，但必须是“随机”研究；观察对象符合功能性腹泻的诊断。治疗组干预措施为使用来源明确且符合国药标准的微生物制剂，不包含中成药或院内制剂，对照组干预措施可以使用西药对症治疗、安慰剂或空白对照。

1.4 排除标准非随机对照试验或存在错误者；缺乏诊断标准、纳入及排除标准者；组间均衡性差或未作阐明者；干预措施出现抗生素药物者；未提供分析所需具体数据，或存在明显统计学错误者。

1.5 统计学方法采用ReviewManagement 5.3软件进行统计学分析。计数资料采用比值比表示，采用95%可信区间表达。对于Meta分析检验模型，当不存在异质性时，采用固定效应模型进行Meta分析，当存在异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。其中，异质性比重采用I2指数表示，I2=(统计量-自由度)/统计量，若I2＞50%，提示存在异质性。对于发表性偏倚检验，采用漏斗图进行分析。对于文献质量，采用ReviewManagement 5.3软件风险评价工具进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果根据文献检错策略共检索到文献501篇，经过逐层筛选后，最终纳入文献为6篇，共811例，具体见图1[6-11]。

2.2 基线资料情况所纳入的6篇文献均为临床随机对照研究。在对照设计方面，5篇文献治疗组选择双歧杆菌四联活菌片为微生物制剂干预药物，见表2。

2.3 文献质量评价在随机分组序列的产生方法方面，6篇文献均提到随机分配，白海波(2015)[9]采用随机数字表法，伍晓剑(2014)[6]与周慧恩(2015)[7]采用抽签法，而其他文献则未对其随机分组方法进行具体描述。在分配隐藏方面，6篇文献均未提及针对相关随机隐藏方法的内容。在双盲法方面，6篇文献均未具体提及对受试者、临床研究者、结局评价者所采用的盲法内容。在结局数据完整性方面，对于退出与失访，6篇文献均有说明但未有具体阐述，见表3。此外，在基线资料可比性上，6篇文献均有说明，结果均为P＞0.05，提示组间均衡性良好。

图1 文献筛选流程及结果

表1 所纳入文献的基线资料情况

表2 所纳入文献的风险评价工具结果

2.4 Meta分析结果异质性分析显示，各组间异质性差异无统计学意义(χ2=1.73，df=5，I2=0%，P＞0.05)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。6篇文献均进行了有效率比较，Meta分析结果显示，差异有统计学意义(OR=4.90，95%CI 3.10～7.73，P=0.00＜ 0.05)，提示微生态制剂对功能性腹泻的疗效优于常规对症治疗，见图2。

2.5 发表性偏倚情况通过漏斗图可以看出，图形显示左右不对称，因而存在一定的发表性偏倚情况，具体见图3。

图2 Meta分析结果

图3 漏斗图

3 讨论

流行病学研究表明，功能性腹泻在亚洲地区最为常见，我国的发病率约为1.5%[12]。虽然，常规对症处理能够减少水电解质紊乱的发生发展，但是腹泻的反复发生及迁延严重影响了人们的正常生活和工作。肠道菌群失调是目前研究的热点，研究发现，功能性腹泻患者倡导菌群存在失调状况[13]。肠道菌群主要以革兰阴性菌及厌氧菌为主，主要寄生在黏膜表面及刷状缘附近。正常的肠道菌群具有抑制有害细菌的生长的作用，但这一平衡是个动态过程。由于反复出现腹泻等症状，导致肠道代谢出现紊乱，有益菌群减少会导致致病菌的大量繁殖，继而内毒素增加，导致肠道黏膜受损，而后通透性的增加，加重腹泻的发生发展，形成了恶性循环[14]。

本研究发现，与常规治疗对照组比较，微生态制剂实验组能够显著提高功能性腹泻患者的临床有效率。其中5篇文献使用了双歧杆菌四联活菌片与液体疗法(口服补液盐)进行比较，另外1篇文献使用益生菌与物理止泻药蒙脱石散进行比较。研究表明[15]，双歧杆菌能够产生有机酸，显著降低肠道内环境的pH值，促进肠道正常菌群的定植，从而抑制致病菌的繁殖。同时，其还可以利用肠道谷氨酸合成谷氨酰胺，从而起到促进损伤的肠黏膜修复的作用[16]。

本研究共纳入6篇随机对照前瞻性研究文献，提示选择性偏倚的可能性较小。纳入文献的研究对象一般资料均衡性较好。从风险评价工具结果来看，6篇文献均未使用盲法，其他因素均为低风险情况，提示今后研究应该在盲法的运用上进行完善与补充。本次Meta分析纳入的文献均为中文文献，原因可能是：一方面，欧美地区功能性腹泻发病率较低，缺乏对本病的重视，而亚洲地区却为高发病，在我国为消化内科常见疾病之一；另一方面，微生态制剂为消化系统新兴手段，且制剂与菌种的选择较多，缺乏明确的作用机制与临床大样本研究支持，故仍处在初级阶段[17]。

本次Meta分析的偏倚风险结果表明，现有的文献存在一定的发表性偏倚，可能由于纳入文献的数量较少，样本量相差较大与药物来源等差异有关。以上局限源自于原始文献的质量，因而在二次研究中无法避免。

综上所述，微生态制剂能够提高功能性腹泻患者的临床疗效，但尚缺乏大样本量随机对照研究数据。

[1]Schaub N,Degen L.Functional diarrhea-pathophysiology,investigation and treatment[J].Ther Umsch,2014,71(9):551-558.

[2]Tack J.Functional diarrhea[J].Gastroenterol Clin North Am,2012, 41(3):629-637.

[3]Zhao YF,Guo XJ,Zhang ZS,et al.Epidemiology of functional diarrhea and comparison with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome:a population-based survey in China[J].PLoS One,2012,7 (8):e43749.

[4]李岩.功能性腹泻与肠道菌群失调[J].中国实用内科杂志,2016,36 (9):744-746.

[5]Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process[J].Gastroenterology,2006,130(5):1377-1390.

[6]伍晓剑.双歧杆菌、肠球菌、乳杆菌和芽孢杆菌四联活菌肠溶胶囊治疗慢性腹泻的疗效及安全性分析[J].中国现代药物应用,2014,8 (1):5-7.

[7]周慧恩,梁斐,周运南,等.双歧杆菌四联活菌片联合用药治疗小儿非感染性腹泻的效果及对血清IL-6、IL-17表达的影响[J].中国当代医药,2015,22(6):124-126.

[8]康清.双歧杆菌四联活菌片联合用药对小儿非感染性腹泻的疗效观察[J].吉林医学,2015,36(6):1084-1085.

[9]白海波.双歧杆菌四联活菌片联合常规用药治疗小儿非感染性腹泻疗效观察及其对血清中IL-6、IL-17表达水平的影响[J].海南医学,2015,26(8):1212-1213,1214

[10]陈伟哲,周婉霞.双歧杆菌四联活菌片治疗124例成人慢性腹泻的疗效观察[J].当代医学,2013,19(28):136-137.

[11]陈国毅,徐文新.益生菌在功能性腹泻中的治疗价值[J].中国医学创新,2012,9(16):54-55.

[12]刘劲松,侯晓华.慢性腹泻与功能性肠病[J].中国实用内科杂志, 2003,23(10):578-580.

[13]邵珲,王进海,张杰,等.肠道菌群失调对内脏敏感性的影响及其机制[J].西安交通大学学报(医学版),2015,36(6):758-764,781.

[14]Spiller RC,Thompson WG.Bowel disorders[J].Am J Gastroenterol, 2010,105(4):775-785.

[15]龚家顺,林义办,梁景星,等.双歧杆菌对实验性末端回肠炎肠组织TLR2、TLR4的表达影响及干预机制[J].临床消化病杂志,2015,28 (4):239-242.

[16]Malaguarnera G,Leggio F,Vacante M,et al.Probiotics in the gastrointestinal diseases of the elderly[J].J Nutr Health Aging,2012,16(4): 402-410.

[17]Farthing MJ.Functional diarrhea[J].Curr Gastroenterol Rep,2005,7 (5):350-357.

Effect of probiotics in treating functional diarrhea:a meta-analysis.

LIU Xiao-fen1,ZHOU Yong-jian1,2.1.Department of Internal Medicine,the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 511458,Guangdong, CHINA;2.Guangzhou Digestive Diseases Center,Guangzhou 511458,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical effect of probiotics in treating functional diarrhea. MethodsPubMed,Excerpta Medica Database(Embas),Cochrane Library,Chinese BioMedical Literature Database (CBM),the China National Knowledge Infrastructure(CNKI)and WanFang Data were retrieved from January 2000 to June 2016 for collecting the randomized controlled trials(RCTs)about the effect of probiotics in treating functional diarrhea.The evaluation of the reference quality,the data collection and meta-analysis were conducted by the Review Management 5.3 software.ResultsA total of 6 clinical RCTs were included for the final analysis.The effective rate was used to evaluate the clinical efficacy.Meta-analysis showed that probiotics could improve the clinical efficiency of patients,compared with routine treatment(OR=4.90,95%CI 3.10-7.73,P=0.00＜0.05).The results of funnel plot showed that there was publication bias since the figure was not in bilateral asymmetry.ConclusionThe existing RCTs had showed that probiotics can improve the chinical effect of treating functional diarrhea,but RCTs with large sample are needed to certify this point.

Probiotics;Functional diarrhea;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.049

R442.2

A

1003—6350（2017）15—2555—04

2016-12-29)

刘晓玢。E-mail：413267908@qq.com