美国外科围术期预防用药临床指南
——肝移植部分

刘璀，张春红，陈凡，任海霞（.宁波明州医院有限公司，浙江 宁波 500；.温州医科大学附属第一医院，浙江 宁波 5000；.天津市第一中心医院药学部，天津 009）

该指南由美国医院药师学会（American Society of Health-System Pharmacists， ASHP）、美国感染性疾 病 学 会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）、外科感染学会（Surgical Infection Society，SIS）以及美国卫生保健流行病学协会（Society for Health care Epidemology of America， SHEA）共同制定发布。该指南是对之前ASHP、IDSA和SIS共同制定的有关外科手术抗感染治疗指南的一个更新。基于当前有效的临床研究和新增内容，该指南将为医生提供合理、安全和有效的外科手术抗感染临床实践方案，证据强度和推荐等级见表1。

表1 证据强度及推荐级别

1 背 景

对于多数没有其他内科或外科治疗选择的终末期肝病患者而言，肝移植是一个延续生命的手术［1，2］。美国器官分配网络（United Network for Organ Sharing， UNOS）曾报道，2007年美国有6 494例患者进行了肝移植，其中96%来源于尸体器官供者，4%来源于亲属活体供者。其中包括5 889例成人患者和605例儿科患者（＜18岁）［3］。报道的1年患者生存率在成人患者中为76.9%～95.0%［1，4-7］，在儿科患者中为 80.0% ～ 91.7%［3，8-11］。成人患者3年和5年生存率分别为68.5%～80.9%［3］和 61.6% ～ 76.5%［1，2］。 而儿科患者的 3 年生存率和 5 年生存率分别是 73.2% ～ 86.0%［3，10，12］和69.2%～80.1%［3］。1年移植物存活率在成人患者中为 74.2% ～ 94.0%［3-5，7］，儿科患者 1 年移植物存活率为 72.1% ～ 86.1%［3，10-11］。成人患者 3 年和5年的移植物存活率范围分别为58.9%～75.5%和51.6%～70.5%，儿科患者分别为62.5%～77.6%和68.4%～71.4%［3，10］。成人和儿科肝移植受体的尸体与亲属活体相比，其移植物存活率或患者生存率无显著差异［3］。肝移植受者发病和致死的主要因素仍是感染。在移植3个月内31%～83%的患者可能发生感染，并且这些感染患者中4%～53%因此死亡［3，5，9，13-20］。这些比率变化很大，虽然手术技术和内科治疗有所进步，但似乎未能改变这一现状。在几个队列和对照研究中，围术期预防用药后术后30天内手术部位感染（surgical-site injection， SSI）的发生率为 4% ～ 48%［4-7，10-11，18-19，21-34］。术后第2～3周内常见浅表的皮肤软组织感染，然而器官/腔体以及深部感染见于术后3～4周。

肝移植是最具技术困难的实体器官移植手术。外科手术持续时间超过8～12小时被认为是早期感染并发症中最重要的危险因素之一，包括手术部位感染，腹腔内感染，以及胆道感染［7-8，15，17，27，35］。其他与肝移植手术相关的感染并发症的重要危险因素还包括既往肝胆手术史［8，15，17，22，33，35］、既往肝移植或肾移植［6，21-22，36］，以及外科并发症如吻合口瘘［7，8，15，17，21-22，35］。肝移植后感染与患者相关的危险因素包括移植前3～4个月内使用抗菌药物［20，35］，移植前低血清白蛋白浓度［7，28，33］、高血清胆红素浓度［8，15，17］、腹腔积液［7］、肥胖［33］、糖尿病以及血色沉着病［37］。手术相关的感染危险因素包括输注＞4单位的红细胞［21，35］，胃肠道细菌污染［33］，手术切口方式［33］，以及移植后第1周内使用莫罗单抗 -CD3［7］。

2 微生物

早期手术部位感染和腹腔内感染相关的常见病原微生物源自肠道内和皮肤的正常菌群。需氧革兰阴性杆菌包括大肠杆菌［4， 6， 8-9， 11， 15， 17-19， 21， 38， 39］、肠杆菌属［5， 8-9， 11， 15-16， 22， 29，34， 38-39］、鲍曼不动杆菌［4-6， 11， 21］、克 雷 伯 菌 属［2-5， 6， 8， 9， 15， 17-19， 38-40］以 及 枸 橼 酸 杆菌种［8，9，15，17，21，29，38-39］，均是造成围术期感染和腹膜内感染的常见病原微生物，并且占所有病原微生物的65%。因铜绿假单胞菌引起的感染也可能发生，但在术后早期并不常见［5-6， 8-9， 11， 15， 17-18， 22， 29， 40］。肠球菌是常见致病菌，20%～46%的手术部位感染和腹膜内感染可能由肠球菌导致［2， 4， 6， 7， 9， 13， 15-17， 21， 22， 25， 34， 36， 40-41］。金黄色葡萄球菌〔常为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus， MRSA）〕和凝固酶阴性葡萄球菌也是术后手术部位感染的常见原因［5-7， 9， 11， 13，15-18， 25， 27-31， 34， 36， 42， 43］。念珠菌通常可导致术后早期和远期感染［2， 5， 6， 9， 11， 13， 15-16， 19， 21， 40］。

几项研究指出，基于对耐药菌的监测，包括大肠杆菌［4，6］、肠球菌属［2，6，34，36］、肠杆菌属［34］、克雷伯菌属［2，6］、凝固酶阴性葡萄球菌［6，34］以及金黄色葡萄球菌［6，18，27-31，42］，关于抗菌药物耐药的问题正逐渐受到重视。这些指南的共同原则部分提供抗菌药物耐药的基本信息。特别值得关注的是移植群体中出现了多重耐药的鲍曼不动杆菌［44］、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌［45-46］、产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌［47］以及艰难梭菌［48-50］。

3 疗 效

虽然肝移植手术直接相关的感染率很高，但仍有少数涉及最佳抗菌药物预防的良好对照研究。在预防性方案的疗效评估中，重要的是区分早期感染（术后14～30天） 和晚发感染 （术后超过30天）。术后早期发生的感染通常与移植本身的胆管、血管以及腹部手术相关，因而，这些感染是可以通过抗菌药物预防的［8，9，13，15］。尽管使用抗菌药物预防，但感染率仍为 10% ～ 55%［8，9，13，15，51］。降低感染率预防方案的抗菌药物疗效是很难评估的，因为这些常规的预防是参照复杂的外科手术使用的。

4 抗菌剂的选择

抗菌药物预防应是直接针对早期感染分离出的常见致病菌（如需氧革兰阴性杆菌，葡萄球菌和肠球菌）［5， 6， 13， 14， 16-18， 21-22， 24， 32， 36， 39， 51］。传统的预防性方案因此由三代头孢 （通常是头孢噻肟，因其具有抗葡萄球菌活性）和氨苄西林组成。头孢西丁联用氨苄西林舒巴坦，头孢噻肟联用氨苄西林舒巴坦联用庆大霉素［29-31］，头孢呋辛联用甲硝唑［43］，头孢曲松联用甲硝唑［52］，头孢噻肟联用甲硝唑［23］，头孢曲松联用氨苄西林［19］，单用头孢唑肟［25］，头孢噻肟联用妥布霉素［26］，单用头孢西丁［30-31］，单用头孢唑啉［21］，阿莫西林克拉维酸联用庆大霉素［42］，单用阿莫西林克拉维酸［21］，糖肽类联用抗假单胞菌青霉素［21］，喹诺酮联用阿莫西林克拉维酸或糖肽［21］，万古霉素联用氨曲南［21，53］，以及哌拉西林他唑巴坦［34，42］，这些也都曾被报道过。对于β-内酰胺类过敏患者的替代预防性治疗方案包括头孢呋辛联用甲硝唑［42］，克林霉素联用庆大霉素或氨曲南［18，30-32］，环丙沙星联用甲硝唑［42］，以及万古霉素或环丙沙星［5］。有一项研究是在肾功能损伤的患者中单用亚胺培南［26］。很难评估上述方案的疗效和头孢噻肟联用氨苄西林疗效之间的差异，因为这些方案是在不同国家的有不同研究设计（很多单中心队列研究）和不同感染类型。一项前瞻性非随机研究发现，原位肝移植受体单用头孢唑啉和单用阿莫西林克拉维酸作为预防用药，SSI的发生率无显著差异，都是在手术切口前1小时给药，在发生严重出血或手术时间超过6小时的情况下给予二次剂量［4］。该研究发现，鲍曼不动杆菌在头孢唑啉组的发生率显著高于阿莫西林克拉维酸组。常规使用万古霉素作为抗菌药物预防是不被推荐的，因为增加了感染万古霉素耐药菌的风险［20，54］，但万古霉素可以用于MRSA或 MRSE 集中的地区［20，27-29，54］。没有随机对照研究针对术后早期感染其他抗菌药物预防的疗效进行比较。对于已知定植MRSA，万古霉素耐药肠球菌（vancomycin-resistant enterococci， VRE）或革兰阴性菌耐药的患者而言，考虑针对这些致病菌预防是合理的。进一步讨论参考共同原则部分。

肝移植术后常出现念珠菌感染，尤其是在腹部，并且经常考虑器官/腔体手术部位感染。出于这个原因，围术期已经普遍使用预防性抗真菌治疗。已经证实了氟康唑［34-57］、两性霉素B脂质体［58-60］以及卡泊芬净［61］的疗效。最后，一项荟萃分析发现，这些患者预防使用抗真菌药物尽管不能降低总病死率，但能够降低真菌感染及其相关的死亡风险［62］。通常抗真菌预防可能没有必要，因为在无并发症的情况下侵袭性念珠菌感染的风险低。相反，在包括2个或更多以下风险因素时患者通常预防使用抗真菌药物：需要再次手术，再移植，肾功能衰竭，胆总管空肠吻合术和已知念珠菌的定植［63］。初次手术时间的延长或移植术中输注＞40单位的细胞成分血也可以增加风险，但这些情况在手术中是不能预测的。

几项研究和一项荟萃分析评估了移植手术前清除肠道的需氧革兰阴性杆菌和发酵菌的方法［5， 13，19， 25-26， 38-39， 52， 64-65］。这些研究联合使用不吸收的抗菌药物 （氨基糖苷类、多黏菌素B或多黏菌素E），抗真菌药物（制霉菌素、两性霉素B）和口服给药的其他抗菌药物（头孢呋辛混悬液），或口咽部用药联合全身用抗菌药物。结果是有争议的，在一些研究中患者预后（如感染率和病死率）或花费方面没有显著差异以及关注革兰阳性菌感染潜在耐药的增加方面也没有显著差异［8，25-26，52，65］，而在其他研究中也有类似的结果［5，19］。两项随机对照研究发现早期肠内营养加上乳酸菌和纤维素，在减少细菌感染方面是不显著的［43，52］。基于目前现有的研究数据，肝移植患者常规使用的选择性肠道去污或乳酸菌和纤维素不被推荐。

5 持续时间

目前，没有研究对肝移植的抗菌药物预防最佳疗程进行评估。尽管研究中抗菌药物给药5～7 天［6，14，16，19，27-29，34］，但最近主要的研究已限制抗菌药物预防的时间为 24 小时［4，18，32，42］、36 小时［53］、48 小时［5， 13， 15， 22， 25-26， 30-31， 38， 41， 51-52， 65］、72 小时［53］以及单剂量使用［33］，在早期感染率中无显著差异。一项前瞻性非随机对照的试验发现，接受头孢噻肟联用氨苄西林作为短期抗菌药物预防2～3天的肝移植患者，与长期预防5～7天相比［24］，其细菌感染无显著差异。值得注意的是，长期预防组中的11例患者中有5例患者在粪便和活动性肠炎中可发现艰难梭菌毒素B，而短期预防组没有患者检测出艰难梭菌毒素B。最近2篇文献指出抗菌药物预防时间应小于 3 天［20，35］。

6 儿科疗效

针对儿科患者肝移植的抗菌药物预防数据很少。头孢噻肟联用氨苄青霉素的组合已经被报道用于进行活体供肝移植的儿童，该方案是有效的［16］。一项小型回顾性单中心的队列研究曾报道，接受肝、心脏、小肠或肺移植的儿童在手术切口前给予120～150 mg /（kg·d）哌拉西林他唑巴坦，并在术后继续给药48小时，其结果发现是有利的，浅表围术期感染率为8%并且没有深部围术期感染［66］。

7 推 荐

肝移植患者推荐药物是：哌拉西林他唑巴坦、头孢噻肟联用氨苄西林（预防证据强度为B）。对于β-内酰胺类过敏的患者，给予克林霉素或万古霉素联用庆大霉素，氨曲南或氟喹诺酮是合理的替代方案。预防的持续时间应限制在24小时或更少。对于念珠菌感染的高风险患者，使用氟康唑时应考虑患者肾功能（预防证据强度为B）。